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公開番号2025076683
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-16
出願番号2023188446
出願日2023-11-02
発明の名称高分子組成物及び抗血栓性コーティング剤
出願人学校法人同志社
代理人弁理士法人前田特許事務所
主分類A61L 27/16 20060101AFI20250509BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】基材密着性と抗血栓性とを両立する高分子組成物を提供する。
【解決手段】化学式(1)によって示されるモノマーユニットを有する高分子を含むことを特徴とする高分子組成物である。
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X₁、X₂、又は、X₃は、独立に、(I)H;(II)F、Cl、Br、若しくは、I、(III)置換/無置換の炭素数1～12のアルキル基、置換/無置換の炭素数2～10のアルケニル基、置換/無置換の炭素数2～10のアルキニル基、又は、(IV)メトキシ基、エトキシ基、若しくは2-ヒドロキシエトキシ基である。
【選択図】図3
特許請求の範囲【請求項１】
化学式（１）によって示されるモノマーユニットを有する高分子を含むことを特徴とする高分子組成物(
但し、化学式（１）において、
ｍは２～１２の自然数の何れかであり、
ｎはモノマーユニットの繰り返し数を意味し、
Ｒ
１
は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基のいずれかを表し、
Ｒ
２
は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ
２
、又は、ＮＲ
３
（但しＲ
３
は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す。）を表し、
Ｘ
１
、Ｘ
２
、又は、Ｘ
３
は、それぞれ独立に、以下の(Ｉ)、(II)、(III)又は(IV)で示される群の中から1つ選択される(但し、Ｘ
１
、Ｘ
２
、及び、Ｘ
３
が全て水素原子ではない。)。
(I)水素原子；
(II)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、若しくは、ヨウ素原子；
(III)置換若しくは無置換の炭素数１～１２のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２～１０のアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２～１０のアルキニル基；
ここで、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が置換されている場合、以下の（ａ）～（ｃ）からなる群から独立して選択される１又は複数個の基で置換され、
（ａ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、オキソ基、炭素数１～６のハロアルキル基、及び、炭素数１～６のハロアルコキシ基；
（ｂ）炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数２～６のアルキルカルボニル基、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基、炭素数１～６のアルキルスルホニル基、炭素数１～６のアルキルスルフィニル基、炭素数２～６のアルキルカルボニルオキシ基、及び炭素数１～６のアルキルチオ基；
（ｃ）アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、３～８員のシクロアルキル基、３～８員のシクロアルコキシ基及び４～８員の飽和へテロ環基、６～１０員のアリール基、５～１０員のヘテロアリール基、６～１０員のアリールオキシ基、及び、５～１０員のヘテロアリールオキシ基；
(IV)メトキシ基、エトキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－メトキシエトキシ基、カルボキシメトキシ基、５－テトラゾリルメトキシ基、シアノメトキシ基、４－ピペリジルメトキシ基、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エトキシ基、３－オキセタニルメトキシ基、２－モルホリノエトキシ基、２－（Ｎ－メチルピペラジノ）エトキシ基、２－ピロリジノエトキシ基、２－ピペリジノエトキシ基、３－ピロリジノプロポキシ基、３－テトラヒドロフリルオキシ基、４－テトラヒドロピラニルオキシ基、４－（Ｎ－メチルピペリジル）メトキシ基、２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ基、カルバモイルメトキシ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、４－シアノピペリジノ基、４－メトキシカルボニルピペラジノ基、３，５－ジメチルモルホリノ基、３，５－ジメチルピペラジノ基、４－メトキシピペリジノ基、４－カルボキシピペリジノ基、Ｎ－メチルスルホニルピペラジノ基、４－メチルスルホニルピペリジノ基、Ｎ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルピペラジノ基、Ｎ－ヒドロキシアセチルピペラジノ基、Ｎ－アセチルピペラジノ基、Ｎ－メチルピペラジノ基、Ｎ－（３－オキセタニル）ピペラジノ基、４－ヒドロキシシクロヘキシル基、１－メチルピラゾール－４－イル基、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル基、４－エトキシカルボニルオキサゾール－２－イル基、４－（Ｎ－メチルピペラジノ）フェニル基、エトキシカルボニル基、Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバモイル基、２－オキサゾリル基、４－モルホリノカルボニルオキサゾール－２－イル基、４－ピロリジノメチルオキサゾール－２－イル基、若しくは、４－カルボキシオキサゾール－２－イル基；)。
TIFF
2025076683000022.tif
51
138
続きを表示（約 2,800 文字）【請求項２】
化学式（２）によって示されるモノマーユニットを有する高分子を含むことを特徴とする高分子組成物(
但し、化学式（２）において、
ｍは２～１２の自然数の何れかであり、
ｎはモノマーユニットの繰り返し数を意味し、
Ｒ
１
は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基のいずれかを表し、
Ｒ
２
は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ
２
、又は、ＮＲ
３
（但しＲ
３
は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す。）を表し、
Ｘ
１
は、それぞれ独立に、以下の(Ｉ)、（II）又は(III)で示される群の中から1つ選択される。
(I)フッ素原子、塩素原子、臭素原子、若しくは、ヨウ素原子；
(II)置換若しくは無置換の炭素数１～１２のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２～１０のアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２～１０のアルキニル基；
ここで、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が置換されている場合、以下の（ａ）～（ｃ）からなる群から独立して選択される１又は複数個の基で置換され、
（ａ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、オキソ基、炭素数１～６のハロアルキル基、及び、炭素数１～６のハロアルコキシ基；
（ｂ）炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数２～６のアルキルカルボニル基、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基、炭素数１～６のアルキルスルホニル基、炭素数１～６のアルキルスルフィニル基、炭素数２～６のアルキルカルボニルオキシ基、及び炭素数１～６のアルキルチオ基；
（ｃ）アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、３～８員のシクロアルキル基、３～８員のシクロアルコキシ基及び４～８員の飽和へテロ環基、６～１０員のアリール基、５～１０員のヘテロアリール基、６～１０員のアリールオキシ基、及び、５～１０員のヘテロアリールオキシ基；
(III)メトキシ基、エトキシ基、２－ヒドロキシエトキシ基、２－メトキシエトキシ基、カルボキシメトキシ基、５－テトラゾリルメトキシ基、シアノメトキシ基、４－ピペリジルメトキシ基、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エトキシ基、３－オキセタニルメトキシ基、２－モルホリノエトキシ基、２－（Ｎ－メチルピペラジノ）エトキシ基、２－ピロリジノエトキシ基、２－ピペリジノエトキシ基、３－ピロリジノプロポキシ基、３－テトラヒドロフリルオキシ基、４－テトラヒドロピラニルオキシ基、４－（Ｎ－メチルピペリジル）メトキシ基、２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ基、カルバモイルメトキシ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、４－シアノピペリジノ基、４－メトキシカルボニルピペラジノ基、３，５－ジメチルモルホリノ基、３，５－ジメチルピペラジノ基、４－メトキシピペリジノ基、４－カルボキシピペリジノ基、Ｎ－メチルスルホニルピペラジノ基、４－メチルスルホニルピペリジノ基、Ｎ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピルピペラジノ基、Ｎ－ヒドロキシアセチルピペラジノ基、Ｎ－アセチルピペラジノ基、Ｎ－メチルピペラジノ基、Ｎ－（３－オキセタニル）ピペラジノ基、４－ヒドロキシシクロヘキシル基、１－メチルピラゾール－４－イル基、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル基、４－エトキシカルボニルオキサゾール－２－イル基、４－（Ｎ－メチルピペラジノ）フェニル基、エトキシカルボニル基、Ｎ－（２－モルホリノエチル）カルバモイル基、２－オキサゾリル基、４－モルホリノカルボニルオキサゾール－２－イル基、４－ピロリジノメチルオキサゾール－２－イル基、若しくは、４－カルボキシオキサゾール－２－イル基；)。
TIFF
2025076683000023.tif
54
138
【請求項３】
化学式（３）によって示されるモノマーユニットを有する高分子を含むことを特徴とする高分子組成物(
但し、化学式（３）において、
ｍは２～１２の自然数の何れかであり、
ｎはモノマーユニットの繰り返し数を意味し、
Ｘ
１
は、置換若しくは無置換の炭素数１～１２のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２～１０のアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２～１０のアルキニル基；
ここで、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が置換されている場合、以下の（ａ）～（ｃ）からなる群から独立して選択される１又は複数個の基で置換される。
（ａ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、オキソ基、炭素数１～６のハロアルキル基、及び、炭素数１～６のハロアルコキシ基；
（ｂ）炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数２～６のアルキルカルボニル基、炭素数２～６のアルコキシカルボニル基、炭素数１～６のアルキルスルホニル基、炭素数１～６のアルキルスルフィニル基、炭素数２～６のアルキルカルボニルオキシ基、及び炭素数１～６のアルキルチオ基；
（ｃ）アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、３～８員のシクロアルキル基、３～８員のシクロアルコキシ基及び４～８員の飽和へテロ環基、６～１０員のアリール基、５～１０員のヘテロアリール基、６～１０員のアリールオキシ基、及び、５～１０員のヘテロアリールオキシ基)。
TIFF
2025076683000024.tif
48
138
【請求項４】
化学式（４）によって示されるモノマーユニットを有する高分子を含むことを特徴とする高分子組成物(但し、ｎはモノマーユニットの繰り返し数を意味する。)。
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2025076683000025.tif
47
154
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか１項に記載の高分子組成物と、水若しくはアルコールの少なくとも何れか一方を含む溶媒と、を有する、医療用具の抗血栓性コーティング剤。
【請求項６】
前記医療用具は、人工器官、治療器具、人工臓器、カテーテル、ガイドワイヤー、又は、ステントの何れかである請求項５記載の抗血栓性コーティング剤。
【請求項７】
前記アルコールは、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－ブタノール、及び、２－メチル－２－プロパノールからなる群から選択される少なくとも一種である請求項５に記載の抗血栓性コーティング剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体や、血液等を含む生体組織、細胞、タンパク質等の生体関連物質に接触する等した際に、生体等に異物反応を生じ難いことによって特徴付けられる高分子組成物、及び、その高分子組成物を使用する抗血栓性コーティング剤にかかるものである。
続きを表示（約 2,200 文字）【背景技術】
【０００２】
一般に、医療材料には抗血栓性（即ち、材料表面における血小板の粘着が抑制される性質）が要求される。各種の人工的に合成された材料等の表面に血液等の生体関連物質が接触すると、当該材料の表面が異物として認識され、例えば、材料表面へのタンパク質の非特異的吸着を生じて変性等を生じ、その結果として凝固系、補体系、血小板系の活性化等が生じる。このため、例えば、生体や生体関連物質と接触して使用される医療用機器の表面等においては、その使用の際に、当該機器が異物として認識され、生体関連物質に異物反応を生じることを防止するために当該機器の表面に生体親和性を付与することが望まれており、これまでにも各種の生体親和性を示す材料が提案され、医療現場等での実用化が進められている。
【０００３】
医療材料に抗血栓性を付与するためには、医療材料を構成するポリマーに親水性基を付与する。ポリマーの親水基は、血液と接触した際に親水性表面を形成し、血小板粘着やタンパク質吸着を抑制する。例えば、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）ポリマーは、生体を構成する物質を模した構造（リン脂質極性基）をビニル基等の重合性基に結合させた単位構造をモノマーとして重合させることによってポリマーとしたものであり、当該ＭＰＣポリマーを含む組成物を医療用機器表面に塗布することにより生体親和性が付与されて、血小板の粘着等が抑制され優れた抗血栓性を発現する。また、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、鎖状のエーテル構造である－（Ｃ
２
Ｈ
４
－Ｏ）－を繰返し単位とするポリマーであって、生体を構成する物質とは類似しない構造を有するにも関わらず、非常に優れた生体親和性を有することが知られている(非特許文献１、特許文献１)。
【０００４】
一方で、医療材料には基材密着性も要求される。医療材料に基材密着性を付与するためには、医療材料を構成するポリマーに疎水性基を付与する。ポリマーの疎水性基は、血液に対するポリマーの溶出を抑制し、また、コーティング時の基材との密着性や均一性を高める。
【０００５】
つまり、医療用機器の表面に生体親和性を付与する等の目的で使用されるポリマー等においては、血小板の粘着を防ぐため親水性が要求される一方、溶出や溶解を防ぐための疎水性が要求されるという、相反する特性が求められている。
【０００６】
上記ＭＰＣポリマーについても、ＭＰＣホモポリマーは水溶性であり、医療用材料としての使用が困難であるため、疎水性の構成単位（メタクリル酸ブチル等）との共重合体とすることで、生体親和性と非水溶性を両立させる技術が使用されている（特許文献２）。また、上記ＰＥＧも水溶性であることから、他の構成単位との共重合（特許文献３）や、架橋構造（特許文献４）とすることによって耐水性を向上することが行われている。
【０００７】
上記の例は、生体親和性ポリマーに対して、これを非水溶化するための疎水性を付与する目的で、生体親和性を示さない疎水性の構成単位を付加したり、本来の生体親和性ポリマーの構造の一部を変更する等の手法を用いるものであって、生体親和性の観点からは懸念を含むものである。
【０００８】
ポリ-(２-メトキシエチルアクリレート)(ＰＭＥＡ)は、抗血栓性に優れる被覆材料である。ＰＭＥＡと血液成分との界面には特殊な構造の水がバリア層として存在しており、X線による精密な電子状態の解析により、バリア層の形成に先立って、ＰＭＥＡと水の相互作用によって界面にナノサイズのミクロ相分離構造が形成し、その相分離構造の特定の部位に吸着したわずかな量の水分子が足場となり、その後のバリア層の成長が起こることが解明されている(非特許文献２)。
【０００９】
しかしＰＭＥＡは基材密着性が十分ではなく改善の余地がある。そこで無機化合物であるＳＱ(シルセスキオキサン)との組み合わせによるＳＱ／ＰＭＥＡハイブリッドと呼ばれる無機/有機ハイブリッド材料が提案されている(特許文献５)。また非特許文献３には、開始剤として2,2’-アゾビス-イソブチロニトリルを用いたチオール基含有ランダム型シルセスキオキサン(ＳＱ-ＳＨ)からの2-メトキシエチルアクリレート(ＭＥＡ)のチオール開始ラジカル重合によりＳＱ/ＰＭＥＡハイブリッドを合成したことが記載されている。ＳＱ/ＰＭＥＡハイブリッドは、ＰＭＥＡ単独重合体と比較して基材密着性に優れる材料である。しかしながら無機/有機ハイブリッド材料はホモポリマーによる材料と比較して製造コスト及び製造手順において不利であり、しかもＳＱ/ＰＭＥＡハイブリッドはハイブリッド化するＳＱ量によっては抗血栓性を低下させる問題点を有する。
【００１０】
ところで５員環ラクタム構造を持つ２－ピロリドンの構造を側鎖部分に有するポリマーには、良好な抗血栓性を示すものが存在することが知られている。２－ピロリドンの構造を有するポリマーとして一般的に使用されるポリビニルピロリドンは所定の抗血栓性を示すと共に、上記ＭＰＣポリマーやＰＥＧと同様に水溶性を示す。例えば、特許文献６には、当該ポリビニルピロリドンを放射線照射によって架橋させる技術が記載されている。
（【００１１】以降は省略されています）

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