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公開番号2025066198
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-23
出願番号2022040840
出願日2022-03-15
発明の名称造血幹細胞移植における移植前処理を受けた患者を処置する方法および当該方法に用いるための組成物
出願人国立大学法人筑波大学
代理人個人,個人
主分類A61K 35/28 20150101AFI20250416BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】造血幹細胞移植における移植前処理を受けた患者を処置する方法および当該方法に用いるための組成物を提供する。
【解決手段】本開示の組成物は、骨髄系共通前駆細胞(CMP)を含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
細胞集団を含む組成物であって、前記細胞集団は骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）を含み、
骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）は、生体中の骨髄の造血幹細胞分画に含まれるＣＭＰと比較して、ＣＸＣＲ４、ＩＴＧＡ４、ＤＰＰ４、ＭＰＯ、ＣＥＢＰＡ、およびＧＡＴＡ１からなる群から選択される１以上または全てのマーカー遺伝子の発現が下方制御されている、組成物。
続きを表示（約 720 文字）【請求項２】
細胞集団を含む組成物であって、前記細胞集団は骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）を含み、
骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）は、血清アルブミンフリーの培地中で増殖したものである、組成物。
【請求項３】
骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）が、ＤＰＰ４陰性である、請求項１または2に記載の組成物。
【請求項４】
前記培地は、ポリビニルアルコールまたは修飾ポリアルキレングリコールを含む、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）において、ＣＸＣＲ４がノックダウンまたはノックアウトされている、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）が、主要組織適合性遺伝子複合体を細胞膜表面に有しない、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
細胞集団を含む組成物であって、前記細胞集団は骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）を含み、造血幹細胞移植の移植前処置に供されたレシピエントに投与される、組成物。
【請求項８】
請求項１～６のいずれか一項において定義される細胞集団を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
造血幹細胞移植の前に、前記移植と同時に、または前記移植の後に投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
レシピエントにおいて造血幹細胞移植における移植後の造血の早期化を補助することに用いるための、請求項８または９に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、造血幹細胞移植における移植前処理を受けた患者を処置する方法および当該方法に用いるための組成物に関する。
続きを表示（約 7,700 文字）【背景技術】
【０００２】
造血幹細胞の培養において、化学的に定義された培地を用いた増殖について研究が進められており、マウスの造血幹細胞については、化学的に定義された培地を用いた培養が可能であることが明らかにされている（非特許文献１、特許文献１および２）。
【０００３】
造血幹細胞移植において、移植細胞数の限界（すなわち少なさ）を補完するためにアロでもよい造血幹細胞を移植する手法が提案されている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
ＷＯ２０２１／０４９６１７Ａ
ＷＯ２０２１／１４９７９９Ａ
ＪＰ２０１６－１０４７１１Ａ
【非特許文献】
【０００５】
Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７１：１１７－１２１，２０１９
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、造血幹細胞移植における移植前処理を受けた患者を処置する方法および当該方法に用いるための組成物を提供する。本開示はさらに、そのような組成物の製造方法も提供する。
【０００７】
本開示によれば、以下の発明が提供される。
（１）細胞集団を含む組成物であって、前記細胞集団は骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）を含み、
骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）は、生体中の骨髄の造血幹細胞分画に含まれるＣＭＰと比較して、ＣＸＣＲ４、ＩＴＧＡ４、ＤＰＰ４、ＭＰＯ、ＣＥＢＰＡ、およびＧＡＴＡ１からなる群から選択される１以上または全てのマーカー遺伝子の発現が下方制御されている、組成物。
（２）細胞集団を含む組成物であって、前記細胞集団は骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）を含み、
骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）は、インビトロで増殖したもの、好ましくは血清アルブミンフリーの培地中で増殖したものである、組成物。
（３）骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）が、ＤＰＰ４陰性である、上記（１）または（２）に記載の組成物。
（４）前記培地は、ポリビニルアルコールまたは修飾ポリアルキレングリコールを含む、上記（２）または（３）に記載の組成物。
（５）骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）において、ＣＸＣＲ４がノックダウンまたはノックアウトされている、上記（１）～（４）のいずれかに記載の組成物。
（６）骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）が、主要組織適合性遺伝子複合体を細胞膜表面に有しない、上記（１）～（５）のいずれかに記載の組成物。
（７）細胞集団を含む組成物であって、前記細胞集団は骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）を含み、造血幹細胞移植の移植前処置に供されたレシピエントに投与される、組成物。
（８）上記（１）～（６）のいずれかにおいて定義される細胞集団を含む、上記（７）に記載の組成物。
（９）造血幹細胞移植の前に、前記移植と同時に、または前記移植の後に投与される、上記（１）～（８）のいずれかに記載の組成物。
（１０）レシピエントにおいて造血幹細胞移植における移植後の造血の早期化を補助することに用いるための、上記（８）または（９）に記載の組成物。
（１１）レシピエントの生存を補助することに用いるための、上記（９）に記載の組成物。
（１２）レシピエントに複数回投与される、上記（１０）または（１１）に記載の組成物。
（１３）脾臓における造血を誘導することに用いるための、上記（８）～（１２）のいずれかに記載の組成物。
（１４）骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）を含む細胞集団を培養する方法であって、
骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）を含む細胞集団を血清アルブミンフリーの培地中で培養することを含み、これにより、骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）を増殖させることを含む、方法。
（１５）培地が、ポリビニルアルコールまたは修飾ポリアルキレングリコールを含む、上記（１４）に記載の方法。
（１６）上記（１４）または（１５）に記載の方法であって、培養後の細胞集団から骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）を回収することをさらに含む、方法。
（１７）上記（１６）に記載の方法により得られる骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）を含む細胞集団を含む組成物。
（１８）骨髄球性共通前駆細胞（ＣＭＰ）は、生体中の造血幹細胞分画に含まれるＣＭＰと比較して、ＣＸＣＲ４、ＩＴＧＡ４、ＤＰＰ４、ＭＰＯ、ＣＥＢＰＡ、およびＧＡＴＡ１からなる群から選択される１以上または全てのマーカー遺伝子の発現が下方制御されている、上記（１７）に記載の組成物。
【０００８】
（３１）ＣＭＰが、致死量放射線照射マウスに移植されると、骨髄から取得された培養前のＣＭＰ（ｆｒｅｓｈＣＭＰ）と比較して、より早期に造血系を立ち上げることができる、上記いずれかに記載の組成物。
（３２）ＣＭＰが、骨髄から取得された培養前のＣＭＰ（ｆｒｅｓｈＣＭＰ）と比較して、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）に対してより応答性である、上記いずれかに記載の組成物。
（３３）ＧＣＳＦへの応答性は、例えば、顆粒球の分化および増殖を促進する作用、特に好中球に対する増加作用への応答性である、上記（３２）に記載の組成物。
（３４）ＣＭＰの増殖は、造血幹細胞の存在下で行われる、上記いずれかに記載の組成物。
（３５）ＣＭＰの増殖は、ＰＩ３Ｋアクチベータの存在下で行われる、上記いずれかに記載の組成物。
（３６）ＣＭＰの増殖は、ＴＰＯ受容体アゴニストの存在下で行われる、上記いずれかに記載の組成物。
（３７）ＣＭＰの増殖は、ＰＩ３ＫアクチベータとＴＰＯ受容体アゴニストの存在下で行われる、上記いずれかに記載の組成物。
（３８）ＣＭＰの増殖は、サイトカインフリーの条件下で行われる、上記いずれかに記載の組成物。
（３９）増殖は、２倍以上、３倍以上、４倍以上、５倍以上、６倍以上、７倍以上、８倍以上、９倍以上、１０倍以上、２０倍以上、３０倍以上、４０倍以上、５０倍以上、６０倍以上、７０倍以上、８０倍以上、９０倍以上、１００倍以上、２００倍以上、３００倍以上、４００倍以上、５００倍以上、６００倍以上、７００倍以上、８００倍以上、９００倍以上、１０００倍以上、２０００倍以上、３０００倍以上、４０００倍以上、５０００倍以上、６０００倍以上、７０００倍以上、８０００倍以上、９０００倍以上、または１００００倍以上の増殖である、上記いずれかに記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
図１Ａは、アルブミン非含有ポリビニルアルコール含有培地で培養したＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射マウスにおける前記造血幹細胞の寄与を試験する一連のスキームを示す。
図１Ｂは、培養後のｍＮＧ陽性のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射マウスにおける前記造血幹細胞の寄与を示すＩＶＩＳ像である。
図１Ｃは、培養後のｍＮＧ陽性のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射マウスにおける前記造血幹細胞の寄与を示すＩＶＩＳ像である。
図２Ａは、培養後のＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射マウスにおける前記造血幹細胞の寄与を示すＩＶＩＳ像である。
図２Ｂは、培養後の培養物からのＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞の単離を示すフローサイトメトリの結果である。
図２Ｃは、培養１６週間後の培養物に含まれるＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞が、骨髄、Ｂ細胞、およびＴ細胞に分化する能力を有することを示す。
図２Ｄは、培養後のＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射マウスにおける脾臓でのＡｋａｌｕｃの平均輝度の経時変化およびＩＶＩＳ像の経時変化を示す。
図３Ａは、投与したｍＮＧ＋細胞（ドナー細胞）のみＡｋａｌｕｃの由来の発光を生じることを示す。
図３Ｂは、投与したｍＮＧ＋細胞（ドナー細胞）に由来する各種細胞の脾臓および骨髄での細胞数変化を示す。実線が脾臓（ＳＰ）における細胞数を示し、一点鎖線は骨髄（ＢＭ）における細胞数を示す。
図３Ｃは、脾臓（ＳＰ）および骨髄（ＢＭ）のそれぞれにおける細胞種の割合の経時変化を示す。
図４Ａは、造血幹細胞移植後の照射マウスの骨髄および脾臓のｍＮＧ＋Ｌｉｎ－細胞集団のマーカー発現に基づくクラスタリングの結果を示す。
図４Ｂは、造血幹細胞移植後の照射マウスの脾臓（ＳＰ）および骨髄（ＢＭ）に存在する細胞のマーカー発現に基づくクラスタリングの結果の経時変化を示す。
図４Ｃは、造血幹細胞移植後の照射マウスの脾臓（ＳＰ）および骨髄（ＢＭ）に存在する細胞に占めるＣＭＰ、ＭＥＰ、およびＧＭＰの割合の経時変化を示す。
図４Ｄは、造血幹細胞移植後の照射マウスの脾臓（ＳＰ）における各細胞分画の存在量の経時変化を示す。
図５Ａは、培養後のＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射脾臓非摘出マウス（ＷＴ）と照射脾臓摘出マウス（ＳＰｅｘ）の移植後のＩＶＩＳ像の経時変化を示す。
図５Ｂは、培養後のＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射脾臓非摘出マウス（ＷＴ）と照射脾臓摘出マウス（ＳＰｅｘ）における骨髄中のｍＮＧ＋細胞数を示す。
図５Ｃは、培養後のＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射脾臓非摘出マウス（ＷＴ）と照射脾臓摘出マウス（ＳＰｅｘ）における骨髄中のＣＭＰの割合を示す。
図６は、培養後のＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射脾臓非摘出マウス（ＷＴ）と照射脾臓摘出マウス（ＳＰｅｘ）におけるＨｂ値およびＧｒ１／Ｍａｃ１陽性細胞数の推移を示す。
図７Ａは、図７Ｂの実験のスキームを示す。
図７Ｂは、ＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射脾臓非摘出マウス（ＷＴ）と照射脾臓摘出マウス（ＳＰｅｘ）にそれぞれ由来する末梢血細胞の割合の経時変化を示す。
図８Ａは、培養後のＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射マウスの移植１２週後の造血幹細胞分画から得られたＣＭＰ、ＭＥＰまたはＧＭＰを照射Ｂ６マウスにさらに移植するスキームを示す。
図８Ｂは、培養後のＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞を移植した照射マウスの移植１２週後の骨髄細胞の分析結果を示す。
図８Ｃは、ＣＭＰ、ＭＥＰ、またはＧＭＰを移植された照射Ｂ６マウスの移植後のＩＶＩＳ像を示す。
図８Ｄは、図８Ｃは、ＣＭＰ、ＭＥＰ、またはＧＭＰを移植された照射Ｂ６マウスの移植後のＩＶＩＳ像におけるシグナル強度の経時変化を示す。
図８Ｅは、ＣＭＰ、ＭＥＰ、またはＧＭＰを移植された照射Ｂ６マウスの移植後の脾臓の細胞のマーカー発現の分析結果を示す。
図８Ｆは、ＣＭＰ、ＭＥＰ、またはＧＭＰを移植された照射Ｂ６マウスの移植４週間後の末梢血における移植細胞の割合を示す。
図９Ａは、全血を照射マウスに投与してその後解析するスキームを示す。
図９Ｂは、脾臓（ＳＰ）および骨髄（ＢＭ）におけるＣＭＰの割合を示す。
図９Ｃは、末梢血（ＰＢ）、脾臓（ＳＰ）および骨髄（ＢＭ）におけるＣＭＰ、ＭＥＰ、およびＧＭＰの割合を示す。
図１０Ａは、培養したＡｋａｌｕｃ陽性造血幹細胞の分析結果を示す。
図１０Ｂは、得られたｅｘＣＭＰとｅｘＧＭＰを照射マウスに移植した後のＩＶＩＳ像を示す。
図１０Ｃは、ｅｘＣＭＰまたはｅｘＧＭＰを移植されたマウスのＩＶＩＳ像におけるシグナル強度の経時変化を示す。
図１０Ｄは、ｅｘＣＭＰまたはｅｘＧＭＰを移植されたマウスの移植後の脾臓の細胞のマーカー発現を分析した結果を示す。
図１０Ｅは、各細胞分画を移植した照射マウスの脾臓におけるＧｒ１／Ｍａｃ１陽性細胞数またはＴｅｒ１１９＋細胞数を示す。
図１０Ｆは、ｅｘＣＭＰを移植した照射マウスの末梢血におけるｅｘＣＭＰ由来の細胞の割合を示す。
図１１Ａは、Ａｋａｌｕｃ陽性ｅｘＣＭＰを移植した照射マウスのＩＶＩＳ像を示す。
図１１Ｂは、Ａｋａｌｕｃ陽性ｅｘＣＭＰを移植した照射マウスの移植２４時間後の脾臓、骨髄、および末梢のシグナル強度を示す。
図１１Ｃは、Ａｋａｌｕｃ陽性ｅｘＣＭＰを移植した照射マウスの移植２４時間後の脾臓および骨髄における移植細胞の割合を示す。
図１１Ｄは、Ａｋａｌｕｃ陽性ｅｘＣＭＰを移植した照射マウスの移植２４時間後の脾臓（ＳＰ）、骨髄（ＢＭ）、および末梢血（ＰＢ）における移植細胞の割合を示す。
図１２Ａは、ｃＫｉｔ陽性細胞をｃＫｉｔｂｕｌｋｃｕｌｔｕｒｅシステムにより培養して得られる培養物中のＣＭＰの分析結果を示す。
図１２Ｂは、ｃＫｉｔ陽性細胞をｃＫｉｔｂｕｌｋｃｕｌｔｕｒｅシステムにより培養して得られる培養物中のＣＭＰの数の経時変化を示す。
図１３Ａは、ｆｒｅｓｈＣＭＰ（ｆＣＭＰ）とｅｘＣＭＰにおける遺伝子発現の相違を示す。
図１３Ｂは、ｆｒｅｓｈＣＭＰ（ｆＣＭＰ）とｅｘＣＭＰ中のＤＰＰ４発現を分析したフローサイトメトリの結果を示す。
図１３Ｃは、ｆｒｅｓｈＣＭＰ（ｆＣＭＰ）とｅｘＣＭＰのＤＰＰ４活性の測定結果を示す。
図１４Ａは、ＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞とｅｃＣＭＰと骨髄細胞との混合物を移植された照射マウスのＩＶＩＳ像を示す。
図１４Ｂは、ＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞とｅｃＣＭＰと骨髄細胞との混合物を移植された照射マウスのＩＶＩＳ像からのシグナル強度の経時変化を示す。
図１４Ｃは、ＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞とｅｃＣＭＰと骨髄細胞との混合物を移植された照射マウスの移植３日後のＩＶＩＳ像を示す。
図１４Ｄは、ＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞とｅｃＣＭＰの混合物を移植された照射マウスの移植後の照射マウスの末梢血におけるＨｂ、Ｇｒ１／Ｍａｃ１陽性細胞数、および血小板（ＰＬＴ）の量の経時変化を示す。
図１４Ｅは、ＣＤ１５０＋ＣＤ２０１＋のＡｋａｌｕｃ発現造血幹細胞とｅｃＣＭＰの混合物を移植された照射脾臓非摘出マウス（ＷＴ）と照射脾臓摘出マウス（ＳＰｅｘ）におけるＨｂ、Ｇｒ１／Ｍａｃ１陽性細胞数、および血小板（ＰＬＴ）の経時変化を示す。
図１５Ａは、致死的放射線照射マウスに対してｅｘＣＭＰを１週間毎に定期投与する実験のスキームを示す。
図１５Ｂは、ｅｘＣＭＰを１週間毎に定期投与された照射脾臓非摘出マウス（ＷＴ）と照射脾臓摘出マウス（ＳＰｅｘ）、並びに投与無しの照射脾臓非摘出マウスの生存曲線を示す。
図１５Ｃは、ｅｘＣＭＰを１週間毎に定期投与された照射脾臓非摘出マウス（ＷＴ）と照射脾臓摘出マウス（ＳＰｅｘ）の生存曲線を示す。
図１５Ｄは、ｅｘＣＭＰを１週間毎に定期投与された照射脾臓非摘出マウス（ＷＴ）と照射脾臓摘出マウス（ＳＰｅｘ）の１０日目のＧｒ１／Ｍａｃ１陽性細胞数、Ｈｂ、および血小板（ＰＬＴ）数を示す。
図１６Ａは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９によるＭＨＣクラスＩの細胞表面発現のノックアウト実験の結果を示す。
図１６Ｂは、ＭＨＣクラスＩの細胞表面発現をノックアウトしたｅｘＣＭＰ（ＵＮｅｘＣＭＰ）を移植された同種異系照射マウスの移植５日目のＩＶＩＳ像を示す。
図１６Ｃは、野生型（ＷＴ）またはＭＨＣクラスＩの細胞表面発現をノックアウトしたｅｘＣＭＰ（ＵＮｅｘＣＭＰ）を移植された同種異系照射マウスの７日目の脾臓のシグナル強度、および７日目の脾臓中のｍＮＧ＋細胞数を示す。
図１６Ｄは、照射マウスに対して野生型（ＷＴ）またはＭＨＣクラスＩの細胞表面発現をノックアウトしたｅｘＣＭＰ（ＵＮｅｘＣＭＰ）、および骨髄細胞を投与する投与スキームとこのスキームで処置されたマウスの生存曲線と、移植４週後の末梢血におけるキメリズム解析の結果を示す。
図１７Ａは、ＣＭＰまたはｅｘＣＭＰを投与された照射マウスの移植後のＩＶＩＳ像を示す。
図１７Ｂは、図１７Ａは、ＣＭＰまたはｅｘＣＭＰを投与された照射マウスの移植後のＩＶＩＳ像におけるシグナル強度の経時変化を示す。
図１７Ｃは、ＣＭＰまたはｅｘＣＭＰを投与された照射マウスの移植７日後の脾臓におけるｍＮＧ＋細胞数を示す。
図１７Ｄは、ＣＭＰおよびｅｘＣＭＰを同数投与され、ＧＣＳＦをさらに等された照射マウスの７日後の脾臓におけるＣＭＰおよびｅｘＣＭＰの割合を示す。
図１８は、ｍＮＧ＋のＣＭＰ、ＭＥＰ、ＧＭＰ、ｃＣＭＰ（ｅｘＣＭＰ）、またはｃＧＭＰ（ｅｘＧＭＰ）を投与された照射マウスの移植７日後の脾臓におけるＴｅｒ１１９＋細胞数およびＧｒ１／Ｍａｃ１＋細胞の数を示す。
図１９は、ヒトＣＭＰまたはｅｘＣＭＰを移植された照射マウスの移植７日目の脾臓におけるヒトＣＭＰ数および造血幹細胞（ＨＳＣ）数を示す。
【発明の具体的な説明】
【００１０】
本明細書では、「対象」とは、哺乳類、例えば、ヒトなどの霊長類；マウス、ラット、およびハムスターなどの齧歯類；イヌおよびネコなどの食肉類；ウマ、ロバおよびラバなどの奇蹄類；ウシ、ブタ、ラマ、アルパカ、ヤギおよびヒツジなどの偶蹄類であり得る。本明細書では、細胞は、哺乳類、例えば、ヒトなどの霊長類；マウス、ラット、およびハムスターなどの齧歯類；イヌおよびネコなどの食肉類；ウマ、ロバおよびラバなどの奇蹄類；ウシ、ブタ、ラマ、アルパカ、ヤギおよびヒツジなどの偶蹄類の細胞であり得、好ましくは、ヒト細胞またはマウス細胞であり得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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