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公開番号2025033121
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-13
出願番号2023138620
出願日2023-08-29
発明の名称子宮体癌治療剤、子宮体癌治療方法、子宮体癌の治療のための使用
出願人国立大学法人金沢大学
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250306BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】子宮体癌に対する治療剤、治療方法を提供する
【解決手段】アンドロゲン受容体に対するリガンド又はアゴニストを有効成分とする。
【選択図】図9
特許請求の範囲【請求項１】
アンドロゲン受容体に対するリガンド又はアゴニストを有効成分とする、子宮体癌治療剤。
続きを表示（約 110 文字）【請求項２】
上記アゴニストは、ジヒドロテストステロンであることを特徴とする請求項１記載の子宮体癌治療剤。
【請求項３】
子宮類内膜腺癌を治療対象とすることを特徴とする請求項１記載の子宮体癌治療剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、子宮体癌治療剤、子宮体癌治療方法、子宮体癌の治療のための使用に関する。
続きを表示（約 4,300 文字）【背景技術】
【０００２】
子宮癌は子宮に発生する悪性腫瘍であり、子宮頸部の粘膜に生じる子宮頸癌と、子宮体部の粘膜に生じる子宮体癌に大きく分類される。子宮体癌は、子宮内膜癌とも呼ばれ、臨床及び病理組織学そして分子生物学的に2つの1型及び2型に分類されている。1型は、最も頻度の高い組織型である類内膜癌であり、プロゲステロンによる拮抗作用のないエストロゲン過剰の環境（unopposed estrogenと呼ばれる）下において、初期段階でDNAミスマッチ修復遺伝子の機能異常及び癌抑制遺伝子であるPTEN、癌原遺伝子であるKRASの変異が加わり、前癌病変である子宮内膜増殖症を経て類内膜癌が発生すると考えられている。一方で2型を代表する組織型である漿液性癌は、周囲に内膜増殖症を伴わず、初期段階で高率に認められるp53の変異が萎縮内膜内に子宮内膜上皮内癌（Endometrial Intraepithelial Carcinoma、EIC）を誘導し、癌が発生する。
【０００３】
特許文献１には、フォークヘッドボックス（Fox）転写因子ファミリーの一つであるFOXP4の発現が広く子宮癌の発症・転移・再発の予測因子として利用できることを広く開示している。特に、特許文献１の実施例には、子宮体癌におけるFOXP4の発現を検証した結果として、子宮体部類内膜癌患者のうちFOXP4高発現症例は低発現症例に比べて有意にリンパ節転移・術後再発が多いといった結果が示されている。また、特許文献１には、FOXP4タンパク質の発現が子宮体部類内膜癌のリンパ節転移・術後再発の独立した予測因子として同定されたことが開示されている。さらに、特許文献１には、子宮体部類内膜癌患者の子宮摘出手術後の無病生存率を患者におけるFOXP4発現との関係を検討し、FOXP4が悪性増悪化を誘導する因子であることが示唆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
特開２０２０－０７１２０５公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述のように、子宮体癌にFOXP4発現が認められ、リンパ節転移や術後の再発に関する予測因子としてFOXP4が同定されたとしても、核内の転写因子であるFoxp4遺伝子の発現を特異的に抑制することは困難であり、また、FOXP4タンパク質を阻害する薬剤も知られていない。
【０００６】
そこで、本発明は、FOXP4タンパク質をターゲットとする子宮体癌の進行メカニズムを明らかにし、これらの知見に基づく子宮体癌治療剤、子宮体癌治療方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上述した目的を達成するため、本発明者らが鋭意検討した結果、アンドロゲン受容体とアンドロゲンとの複合体形成によりFOXP4の発現が低下するとともに子宮体癌細胞の増殖が抑制されることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
〔１〕アンドロゲン受容体に対するリガンド又はアゴニストを有効成分とする、子宮体癌治療剤。
〔２〕上記アゴニストは、ジヒドロテストステロンであることを特徴とする〔１〕記載の子宮体癌治療剤。
〔３〕子宮類内膜癌を治療対象とすることを特徴とする〔１〕記載の子宮体癌治療剤。
〔４〕アンドロゲン受容体に対するリガンド又はアゴニストを子宮体癌患者に投与する、子宮体癌治療方法。
〔５〕上記アゴニストは、ジヒドロテストステロンであることを特徴とする〔４〕記載の子宮体癌治療方法。
〔６〕子宮類内膜癌を治療対象とすることを特徴とする〔４〕記載の子宮体癌治療方法。
〔７〕子宮体癌の治療における使用のためのアンドロゲン受容体に対するリガンド又はアゴニスト。
〔８〕ジヒドロテストステロンであることを特徴とする〔７〕記載のリガンド又はアゴニスト。
〔９〕子宮類内膜癌を治療対象とすることを特徴とする〔７〕記載のリガンド又はアゴニスト。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、子宮体癌において高発現するFOXP4をターゲットとする新規な子宮体癌治療剤及び子宮体癌治療方法を提供することができる。また、本発明により、子宮体癌の治療における使用のためのアンドロゲン受容体に対するリガンド又はアゴニストを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
子宮類内膜癌患者の術後無病生存率をアンドロゲン受容体の発現毎に示す特性図である。
子宮類内膜癌患者（Grade1～3）の血清サンプルに含まれるDHTを測定した結果を示す特性図である。
子宮類内膜癌患者の中で再発なしの患者と再発ありの患者について血清サンプルに含まれるDHTを測定した結果を示す特性図である。
ヒト子宮体癌細胞(HEC50B、HEC59、HEC108、HEC265）におけるアンドロゲン受容体の発現をウエスタンブロットによって確認した結果を示す特性図である。
ARをHEC50Bに導入した細胞株（AR_HEC50B）を作成し、アンドロゲン受容体の発現をウエスタンブロットによって確認した結果を示す特性図である。
AR_HEC50B細胞にDHTを投与したときの細胞増殖をWST-1アッセイにより測定した結果を示す特性図である。
AR_HEC50B細胞にDHTを投与したときの創傷治癒能をスクラッチアッセイにより測定した結果を示す特性図である。
AR_HEC50B細胞にDHTを投与したときのコロニー形成能をコロニー形成アッセイにより測定した結果を示す特性図である。
AR_HEC50B細胞を卵巣摘出Nudeマウスの皮下に移植し、腫瘍形成を測定した結果を示す特性図である。
子宮類内膜癌自然発症モデルマウスに対して卵巣摘出後にDHTを投与したときの免疫組織染色によりアンドロゲン受容体の発現を確認した結果を示す特性図である。
ヒト子宮体癌細胞、HEC50B、HEC108、HEC59及びHEC265におけるFOXP4の発現をウエスタンブロットによって確認した結果を示す特性図である。
AR_HEC50B細胞にDHTを投与したときのFOXP4遺伝子の発現をリアルタイムPCR及びウエスタンブロットで確認した結果を示す特性図である。
子宮類内膜癌自然発症するPten-PRcreマウスにおけるFOXP4の発現を免疫組織染色により確認した結果を示す特性図である。
FOXP4におけるAR-DHTが結合する領域を欠損させた変異体について、PCRによって目的とする領域が欠損したことを確認した結果を示す特性図である。
FOXP4におけるAR-DHTが結合する領域を欠損させた変異体において、DHTを投与した時のFOXP4遺伝子の発現をリアルタイムPCRによって確認した結果を示す特性図である。
ヒト子宮類内膜癌細胞株HEC59にFOXP4を導入した細胞株におけるFOXP4遺伝子の発現をリアルタイムPCR及びウエスタンブロットによって確認した結果を示す特性図である。
FOXP4(+)HEC59細胞とHEC59細胞についてWST-1アッセイにより細胞増殖能を測定した結果を示す特性図である。
FOXP4(+)HEC59細胞とHEC59細胞についてコロニー形成アッセイによりコロニー形成能を測定した結果を示す特性図である。
FOXP4(+)HEC59細胞又はHEC59細胞をNudeマウスの皮下に移植した異種移植モデルを作成し、腫瘍形成を観察した結果を示す特性図である。
マウス子宮類内膜癌細胞にマウスFOXP4を過剰発現させた細胞株を作成し、FOXP4の発現をウエスタンブロットによって確認した結果を示す特性図である。
マウス子宮類内膜癌細胞にマウスFOXP4を過剰発現させた細胞株を移植した同種移植モデルにおける腫瘍形成を観察した結果を示す特性図である。
ヒト子宮類内膜癌細胞株HEC50BにおいてshRNA2～4を使用してFOXP4遺伝子をノックダウンしたときのFOXP4遺伝子の発現をリアルタイムPCR及びウエスタンブロットによって確認した結果を示す特性図である。
shRNA2～4を使用してFOXP4遺伝子をノックダウンしたヒト子宮類内膜癌細胞株HEC50BについてWST-1アッセイにより細胞増殖能を測定した結果を示す特性図である。
shRNA2～4を使用してFOXP4遺伝子をノックダウンしたヒト子宮類内膜癌細胞株HEC50Bについてスクラッチアッセイにより創傷治癒能を測定した結果を示す特性図である。
shRNA2～4を使用してFOXP4遺伝子をノックダウンしたヒト子宮類内膜癌細胞株HEC50Bについてコロニー形成アッセイによりコロニー形成能を測定した結果を示す特性図である。
shRNA2～4を使用してFOXP4遺伝子をノックダウンしたヒト子宮類内膜癌細胞株HEC50BをNudeマウスの皮下に移植した異種移植モデルを作成し、腫瘍形成を観察した結果を示す特性図である
マウス子宮類内膜癌細胞において2種類のshRNAでマウスFOXP4をノックダウンした細胞株を作成し、FOXP4遺伝子の発現をウエスタンブロットによって確認した結果を示す特性図である。
マウス子宮類内膜癌細胞においてshRNAでマウスFOXP4をノックダウンした細胞株をC57BL/6マウスの皮下に移植した同種移植モデルを作成し、腫瘍形成を観察した結果を示す特性図である。
子宮類内膜癌患者の術後無病生存率をFOXP4の発現毎に示す特性図である。
子宮類内膜癌患者の術後無病生存率をFOXP4の発現及びアンドロゲン受容体の発現毎に示す特性図である。
子宮類内膜癌患者の術後の再発の有無と、FOXP4の発現量とARの発現量を相関図としてプロットした特性図である。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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