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公開番号2025023360
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-17
出願番号2021197758
出願日2021-12-06
発明の名称TRPC6の発現を抑制する方法
出願人国立大学法人熊本大学
代理人個人,個人
主分類A61K 48/00 20060101AFI20250207BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】TRPC6遺伝子に対するStaple核酸の提供。
【解決手段】 TRPC6遺伝子に対するStaple核酸を含む、TRPC6タンパク質の発現抑制剤。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
TRPC6遺伝子に対するStaple核酸を含む、TRPC6タンパク質の発現抑制剤。
続きを表示（約 550 文字）【請求項２】
TRPC6遺伝子に対するStaple核酸が、配列番号２に示される塩基配列からなるものである、請求項１に記載の発現抑制剤。
【請求項３】
TRPC6遺伝子に対するStaple核酸を含む、TRPC6の発現に起因する疾患用医薬組成物。
【請求項４】
TRPC6遺伝子に対するStaple核酸を有するベクターを含む、TRPC6の発現に起因する疾患用医薬組成物。
【請求項５】
TRPC6遺伝子に対するStaple核酸が、配列番号２に示される塩基配列からなるものである、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
TRPC6の発現に起因する疾患が心疾患である請求項３～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
心疾患が心不全である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
心不全が心筋肥大に起因するものである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
心不全が肺動脈性高血圧症に起因するものである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ベクターがアデノ随伴ウイルスである請求項４に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、Staple核酸を用いて、特異的にTRPC6タンパク質の発現を抑制する方法に関する。
続きを表示（約 2,700 文字）【背景技術】
【０００２】
心不全は、心臓のポンプ機能が低下し、必要な血液循環量が確保できなくなっている病態をいう。高血圧等により心筋が肥大すると（心肥大）、心臓の機能不全に陥り、心不全となる。
心不全、心肥大を抑制する既存薬として、細胞内へのCa2+の流入を抑える薬が上市されている。Ca2+流入阻害にはTRPCチャネルを標的とするが、これまでの薬は選択性がなく、複数のTRPCをいずれも抑制していた。
【０００３】
従来、マウスへの圧負荷処置や心不全患者において、TRPC6（Transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6）の発現増加と肥大マーカー分子の発現上昇とが相関することが見い出されており（非特許文献１：Proc Natl Acad Sci USA., 2010, 107, 7000-5）、TRPC6は、心疾患に関与することが示唆されている。従って、TRPC6を特異的に抑制することが、心肥大の抑制に重要である。
【０００４】
また、TRPC6遺伝子がノックアウトされたマウス（TRPC6-/-マウス）、及びTRPC6阻害剤であるSAR7334で前処理されたマウスの両者において、オゾン（O
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）によって誘発される気道炎症反応から保護されるという知見があり（非特許文献２：Chen et al., Cell Death and Disease (2020) 11:170）、TRPC6は気道炎症、その他疾患に関与することが示唆されている。
【０００５】
細胞外からカルシウムイオン(Ca2+)を流入させるCa2+チャネルには、リガンド作動型や電位作動型、受容体活性化型がある。前者二つを標的とした創薬は進んでいる一方、受容体活性化型であるTRP チャネルについての創薬開発は十分とは言えない。受容体活性化型のカルシウム流入阻害薬として報告されたSK&F96365（コスモ・バイオ株式会社）やLOE908（フジフイルム和光純薬株式会社）は、その機能解明と研究発展に大きく貢献したが、IC50値が10μMと作用濃度が高く、TRPC6を特異的に阻害することが困難であった。また、イノシトール三リン酸(IP3)受容体の阻害剤として同定された2-APBも、一定の濃度領域でTRPチャネルの阻害薬として用いられたが、同様にTRPC6を特異的に阻害することが困難であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Proc Natl Acad Sci USA., 2010, 107, 7000-5
Chen et al. Cell Death and Disease (2020) 11:170
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記状況のもと、既存にない特異的なTRPC6拮抗薬が開発されれば、TRPCチャネルの活性化機構を解明し、さらなる学術的な発展が期待できるだけでなく、TRPC6の発現に起因する疾患の新規の予防・治療薬として可能性が大いに期待される。
従って、TRPC6を選択的に抑制するための新規方法の開発が求められていた。
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、Staple核酸技術を使ってTRPC6を特異的に抑制することに成功し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）TRPC6遺伝子に対するStaple核酸を含む、TRPC6タンパク質の発現抑制剤。
（２）TRPC6遺伝子に対するStaple核酸が、配列番号２に示される塩基配列からなるものである、（１）に記載の発現抑制剤。
（３）TRPC6遺伝子に対するStaple核酸を含む、TRPC6の発現に起因する疾患用医薬組成物。
（４）TRPC6遺伝子に対するStaple核酸を有するベクターを含む、TRPC6の発現に起因する疾患用医薬組成物。
（５）TRPC6遺伝子に対するStaple核酸が、配列番号２に示される塩基配列からなるものである、（３）又は（４）に記載の医薬組成物。
（６）TRPC6の発現に起因する疾患が心疾患である（３）～（５）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（７）心疾患が心不全である（６）に記載の医薬組成物。
（８）心不全が心筋肥大に起因するものである（７）に記載の医薬組成物。
（９）心不全が肺動脈性高血圧症に起因するものである（７）に記載の医薬組成物。
（１０）ベクターがアデノ随伴ウイルスである（４）に記載の医薬組成物。
（１１）遺伝子治療のための（３）～（１０）のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（１２）TRPC6遺伝子の塩基配列のうち、「GGG」で示される３塩基配列からなるグアニン繰り返し配列、及び「GNGG」（NはA, G, C又はUを表す）で示される４塩基配列からなるグアニン繰り返し配列からなる群から選ばれる少なくとも４つのグアニン繰り返し配列と、前記グアニン繰り返し配列の近傍の領域にハイブリダイズするStaple核酸とを用いてグアニン四重鎖構造を形成させ、前記TRPC6遺伝子の発現を抑制する工程を含む、TRPC6タンパク質の発現抑制方法。
（１３）配列番号２に示される塩基配列からなる、TRPC6遺伝子に対するStaple核酸。
（１４）（３）～（１１）のいずれか１項に記載の組成物を含む、TRPC6の発現に起因する疾患の処置用キット。
（１５）TRPC6遺伝子に対するStaple核酸を含む、TRPC6タンパク質の発現抑制用キット。
（１６）TRPC6遺伝子に対するStaple核酸が、配列番号２に示される塩基配列からなるものである、（１５）に記載のキット。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、TRPC6の発現を特異的に抑制することが可能となった。本発明は、TRPC6の発現に起因する疾患（例えば心疾患など）の治療薬の開発等に有用である。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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