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公開番号2025016675
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-04
出願番号2024192794,2023188467
出願日2024-11-01,2019-05-31
発明の名称外傷性脳損傷を検出するための組成物および方法
出願人アミディス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類G01N 33/68 20060101AFI20250128BHJP(測定;試験)
要約【課題】患者の眼におけるアミロイドベータタンパク質の存在を検出することによる、患者が外傷性脳損傷(TBI)に罹患しているかどうかを判定するための組成物および方法を提供すること。
【解決手段】外傷性脳損傷(TBI)の診断および治療のために患者を準備するための組成物および方法も提供される。本開示は、いくつかの実施形態では、外傷性脳損傷(TBI)を診断して、より永続的な脳傷害のリスクを低減することができる組成物および方法を提供する。このような方法は、迅速かつ非侵襲的であり得る。一例では、誤って折り畳まれたタンパク質アミロイドベータ(Aβ)を検出することができる非侵襲的蛍光診断プローブを、患者の網膜におけるAβの蓄積を検出するための単純な眼科検査で使用することができる。本発明者らが発見した、網膜撮像で行うことができるこのような検出は、TBIの迅速かつ信頼性の高い診断を行う。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月３１日に出願された米国仮出願第６２／６７８，９００号および２０１８年９月１８に出願された同第６２／７３３，０２５号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下で利益を主張するものであり、上記仮特許出願の各々の内容が、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、衝突、打撃、衝撃、急激な加速もしくは減速、または発射体の貫通などの外力によって引き起こされる脳への傷害として定義される慢性疾患である。ＴＢＩにつながる損傷は、意識状態の低下または変化を引き起こし、認知、感覚運動、および心理社会的機能に一時的または永続的な欠陥をもたらす可能性がある。最近の研究は、爆風および非爆風に関連する軽度から重度のＴＢＩの両方を経験した軍人の８０％近くが、損傷後１年以内に中等度から重度の全般的障害に罹患することを示した。さらに、いくつかの研究では、軽度のＴＢＩが、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、うつ病、および兵士が帰国してから３ヶ月後のその他の精神医学的および身体的健康問題に関連していることが示されている。これらの人生を変える症状に加えて、最近の研究は、単一の出来事の後でも、ＴＢＩがアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、および慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）などの加齢性神経変性疾患のその後の発症の主要な危険因子として認識されていることを示している。退役軍人に関する最近の研究は、ＰＤの全体的なリスクは、いずれかのＴＢＩの後に７１％増加することが示唆されており、軽度のＴＢＩでもリスクが５６％増加する可能性があることを示唆している。退役軍人はまた、ＴＢＩなしでＰＤを発症する退役軍人よりも少なくとも２年早くＰＤを発症する可能性が高い。
【０００３】
この疾患は、軽度、中等度、または重度に分類できるが、医師は多くの場合、既存の症状および主観的な尺度を参照して重症度を評価するに過ぎないため、軽度と重度のＴＢＩを特定することは問題であった。すべての脳損傷の大部分である軽度のＴＢＩの診断は、主症状が双極性障害またはうつ病などの精神衛生障害に類似した症状であるため、医師が見逃すことが多い。そのため、軽度のＴＢＩは過少報告されており、治療されない傾向がある。脳震盪レガシー財団（ＣｏｎｃｕｓｓｉｏｎＬｅｇａｃｙＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）は、６つの軽度のＴＢＩ（脳震盪としても知られている）のうちの１つだけが診断されると推定している。
【０００４】
診断は、客観的な検査よりはむしろ、患者の自己報告による症状に大きく依存する一貫性のない診断基準によってさらに複雑になり得る。ＴＢＩを確定診断する唯一の方法は、臨床的評価および標準的な神経画像処理技術を使用した脳の死後検査である。
【０００５】
しかしながら、ＡＤの特徴的なＡβプラーク病理と同様に、誤って折り畳まれたタンパク質アミロイドベータ（Ａβ）プラークが単一のＴＢＩ後数時間または数日以内に発見されることが一般的に確立されている。ＴＢＩ直後のヒトおよびブタでの研究は、傷害を受けた軸索、ならびにＡβペプチドの産生に関与する他のタンパク質におけるＡβの長期蓄積を示している。最近の研究は、ＴＢＩの直後に死亡した患者の最大３分の１の脳、ならびに１年以上生存した患者の脳にＡβ凝集体を見出している。さらに、爆弾の爆発による脳損傷を被ったアメリカ軍の約３分の１は、びまん性軸索損傷（ＤＡＩ）としても知られる脳内の傷害を受けた神経線維の即時の証拠を示した。軽度のＴＢＩ（ｍＴＢＩ）でさえ、深刻な影響を及ぼし、ＤＡＩを誘発し、損傷した軸索の物理的傷害および機能不全を引き起こす可能性がある。これは、反復性軽度ＴＢＩ（ｒｍＴＢＩ）－複数回の軽度ＴＢＩを伴う－をもたらし、負傷者の反応を悪化させ、Ａβおよびタウの病理を誘発する可能性がある。この証拠は、ＡβがＴＢＩを診断するための急性バイオマーカーであり得ることを示唆している。
【０００６】
重度ＴＢＩまたは乳児および６０歳以上の成人に影響するＴＢＩの現在の標準的な診断には、頭蓋内圧モニタリング（ＩＣＰ）またはＭＲＩなどの侵襲的で費用のかかる処置が必要である。軽症の頭部外傷のある患者の１０％未満がコンピュータ断層撮影（ＣＴ）で陽性の所見を示しているため、軽度のＴＢＩの診断はさらに複雑である。さらに、ＴＢＩ診断の大部分は自己報告検査であり、主観的であり、簡単に操作できる。一部の兵士は、怪我をしたり、または小隊から離れたりするという汚名を避けるために、診断に消極的であり、検査結果を操作する可能性があるため、自己報告検査は特に問題がある。さらに、国防総省は、ＴＢＩ症状に苦しんでいる兵士の６０％が、彼らが異なる扱いを受けることを心配したために、または彼らの状態が彼らが職務を停止した後に警察官および消防士としての仕事を得るのを妨げることを心配したために援助を拒否したことを見出した。
【０００７】
ごく最近の２０１８年の研究では、軽度のＴＢＩ後の男性よりも女性の方が回復期間が有意に長いことが報告された。症状の重症度もまた、ホルモン避妊薬（ＨＣ）を使用した女性とは対照的に、ホルモン避妊薬（ＨＣ）を使用しなかった女性の方が高く、この違いは、ＨＣを使用した女性の症状の重症度のより低い主観的評価に関連していた。軍の女性職員は軍隊のかなりの部分を占めており、生殖適齢期で入隊するため、ＴＢＩの影響はさらに有害である。ＴＢＩの客観的な診断に対する主要な臨床的必要性が残っている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、いくつかの実施形態では、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を診断して、より永続的な脳傷害のリスクを低減することができる組成物および方法を提供する。このような方法は、迅速かつ非侵襲的であり得る。一例では、誤って折り畳まれたタンパク質アミロイドベータ（Ａβ）を検出することができる非侵襲的蛍光診断プローブを、患者の網膜におけるＡβの蓄積を検出するための単純な眼科検査で使用することができる。本発明者らが発見した、網膜撮像で行うことができるこのような検出は、ＴＢＩの迅速かつ信頼性の高い診断を行う。
【０００９】
本開示の別の実施形態によれば、迅速検出ＴＢＩキットが提供され、これは、蛍光診断プローブと、携帯型網膜撮像デバイスと、を含むことができる。携帯網膜撮像デバイスは、間接検眼鏡またはスマートフォンと併用して、ポイントオブケアでリアルタイムの網膜画像を取り込むことができる。
【００１０】
本開示は、一実施形態では、患者が外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患しているかどうかを判定するための方法を提供する。この方法は、患者の眼におけるアミロイドベータタンパク質の存在を検出することを含むことができる。いくつかの実施形態では、検出は、眼の網膜におけるアミロイドベータタンパク質に対するものである。
（【００１１】以降は省略されています）

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