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公開番号2025010243
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-01-20
出願番号2024188911,2021576827
出願日2024-10-28,2020-06-24
発明の名称カンナビノイド抱合分子
出願人ダイヴァースバイオテック, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 47/55 20170101AFI20250109BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】少なくとも1つの治療剤がリンカーによってカンナビノイドに共有結合された多機能性抱合分子を提供すること。
【解決手段】開示の抱合分子は、治療上有利な抱合分子成分を送達するように設計されており、がんおよび他の障害を処置するために使用することができる。抱合分子は、直接またはリンカーを介して少なくとも1つのカンナビノイド成分に共有結合した少なくとも1つの治療剤成分を含む。いくつかの実施形態では、抱合分子は、さらなるカンナビノイド成分を含むことができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示に引用された各文献は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
続きを表示（約 3,300 文字）【０００２】
技術分野
本開示は、一般に、多機能性治療薬に関する。
【背景技術】
【０００３】
詳細な説明
本開示は、リンカーによって共有結合された少なくとも１つの治療剤成分および少なくとも１つのカンナビノイド成分を含む多機能性抱合分子を記載する：
TIFF
2025010243000001.tif
15
61
【０００４】
伝統的なプロドラッグと対照的に、開示の抱合分子の実施形態は、１つを超える作用機序を介して１つを超える治療上の利点が得られるように設計されており；治療剤成分がその標的に共有結合することによってカンナビノイドを治療剤の作用部位または作用部位付近に放出することが可能である場合にこの治療上の利点が得られ、次いで、第２の治療上の利点を得ることができる。すなわち、これらの抱合分子は、これらの成分の各々の治療上の利点が得られるように設計されている。他の実施形態では、治療剤成分およびカンナビノイド成分は、リンカーの官能性を介してその各々の治療上の利点が得られるように放出される。
【０００５】
例えば、活性酸素種（ＲＯＳ）の形成は、酸素に富んだ環境における通常の呼吸プロセスの副産物である（Ｓｔｏｒｚ＆Ｉｍｌａｙ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２，１８８－９４，１９９９）。内因性ＲＯＳが変異誘発において果たす役割、および酸化ストレス時の微生物による変異の積み重ねへの寄与に関する有益な証拠が、文献に存在する（Ｄｗｙｅｒｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１２，４８２－８９，２００９に概説）。実際に、細菌は、いくつかの酵素機序を、有毒なＲＯＳに立ち向かうように進化させた（Ｉｍｌａｙ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７７，７５５－７６，２００８）。
【０００６】
ＲＯＳは、細胞内に生成され、スーパーオキシド（Ｏ
２
・
－
）、過酸化水素（Ｈ
２
Ｏ
２
）、および破壊性が高いヒドロキシルラジカル（ＯＨ・）が含まれる。種Ｏ
２
・
－
およびＨ
２
Ｏ
２
を、それぞれスーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼ／ペルオキシダーゼの作用によって酵素的に根絶することができる。
【０００７】
ＲＯＳの細胞内レベルが過剰になると、タンパク質、核酸、脂質、膜、およびオルガネラが損傷し、それにより、アポトーシスなどの細胞死過程が活性化し得る。アポトーシスは、厳密に制御され、高度に保存された細胞死過程であり、その間に細胞が自己破壊を受ける（Ｋｅｒｒｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２６，２３９－５７，１９７２）。アポトーシスは、ＲＯＳが含まれる種々の外因性および内因性のシグナルによって誘発され得る（Ｒｅｄｚａ－Ｄｕｔｏｒｄｏｉｒ＆Ａｖｅｒｉｌｌ－Ｂａｔｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１８６３，２９７７－９２，２０１６に概説）。抗生物質および化学療法薬などの生体異物への曝露によってもアポトーシスを誘発することが可能であり、アポトーシスはＲＯＳによって媒介されることが多い。
【０００８】
カンナビノイドは、ＲＯＳ産生を促進する能力が実証されている。カンナビジオール（ＣＢＤ）は、非毒性かつ非向精神性のカンナビノイドであり、複数のがんタイプにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている（Ｍａｓｓｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０８，８３８－４５，ｅ－ｐｕｂ２００３）。内因性カンナビノイドタイプ１（ＣＢ１）およびタイプ２（ＣＢ２）受容体が活性化されると、腫瘍の進行を阻害することが示されている（Ｖｅｌａｓｃｏｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ１２，４３６－４４，２０１２）。ＣＢＤは、培養においてヒトＧＢＭの生存能を阻害する（ＲＯＳスカベンジャーであるα－トコフェロール／ビタミンＥの存在下とは逆の効果）ことが報告されている（Ｖｅｌａｓｃｏｅｔａｌ．，２０１２）。
【０００９】
ＣＢＤ依存性のＲＯＳ産生は、グルタチオン（ＲＯＳによる細胞成分の損傷を防止する重要な抗酸化剤）の減少を伴うことが示されている（Ｍａｓｓｉｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．６３，２０５７－６６，２００６）。ＣＢＤ依存性ストレスの一部はミトコンドリアを起源とし、内因性および外因性のアポトーシス経路に関与する複数のカスパーゼを活性化した。ＣＢＤで処置したＧＢＭ腫瘍組織を分析したさらなる研究において、リポキシゲナーゼシグナル伝達の阻害がＣＢＤの抗腫瘍活性で役割を果たすことが明らかとなった（ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．ＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅＰｈａｒｍａｃｏｌ．１０，２５５－６７，２０１５）。さらに、認められた抗腫瘍活性にＣＢＤによる内因性カンナビノイドシステムの間接的な調整が寄与し得る。
カンナビゲロール（ＣＢＧ）は、発癌に関与する特異的標的と相互作用する別の非向精神性カンナビノイドであり、強力な抗腫瘍活性を示している（Ｇｕｉｎｄｏｎ＆Ｈｏｈｍａｎｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６３，１４４７－６３，２０１１）。ＣＢＧは、ＣＢＤに機序が類似しており、発がんおよびがんの進行に重要な炎症性微小環境に影響を及ぼすようである（Ｍａｎｔｏｖａｎｉｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４５４，４３６－４４，２００８；Ｓｏｌｉｎａｓｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ．２９，２４３－４８，２０１０）。さらに、ＣＢＧは、ＲＯＳ産生を選択的に、結腸直腸がん細胞において増加させるが健康な結腸細胞において増加させないことによって、アポトーシス促進作用を発揮することもできた（Ｂｏｒｒｅｌｌｉｅｔａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ３５，２７８７－９７，２０１４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
Ｓｔｏｒｚ＆Ｉｍｌａｙ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２，１８８－９４，１９９９
Ｄｗｙｅｒｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１２，４８２－８９，２００９
Ｉｍｌａｙ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７７，７５５－７６，２００８
Ｋｅｒｒｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２６，２３９－５７，１９７２
Ｒｅｄｚａ－Ｄｕｔｏｒｄｏｉｒ＆Ａｖｅｒｉｌｌ－Ｂａｔｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１８６３，２９７７－９２，２０１６
Ｍａｓｓｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０８，８３８－４５，ｅ－ｐｕｂ２００３
Ｖｅｌａｓｃｏｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ１２，４３６－４４，２０１２
Ｍａｓｓｉｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．６３，２０５７－６６，２００６
ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．ＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅＰｈａｒｍａｃｏｌ．１０，２５５－６７，２０１５
Ｇｕｉｎｄｏｎ＆Ｈｏｈｍａｎｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６３，１４４７－６３，２０１１
Ｍａｎｔｏｖａｎｉｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４５４，４３６－４４，２００８
Ｓｏｌｉｎａｓｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ．２９，２４３－４８，２０１０
Ｂｏｒｒｅｌｌｉｅｔａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ３５，２７８７－９７，２０１４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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