特許ウォッチ

公開番号2024174883
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-12-17
出願番号2024137825,2023031004
出願日2024-08-19,2017-02-01
発明の名称結核菌(Mycobacterium Tuberculosis)感染の診断および治療のための新規な抗-LAMおよび抗-PIM6/LAMモノクローナル抗体
出願人ラトガースザステイトユニバーシティーオブニュージャージー
代理人弁理士法人北青山インターナショナル
主分類C07K 16/12 20060101AFI20241210BHJP(有機化学)
要約【課題】結核菌(Mycobacterium Tuberculosis)感染の診断及び治療のための、リポアラビノマンナン(LAM)及びホスファチジル-ミオ-イノシトールマンノシド6(PIM6)の中に見出されるエピトープに特異的なモノクローナル抗体を提供する。
【解決手段】LAMおよびPIM6中に存在するエピトープに特異的に結合する、モノクローナル抗-PIM6/LAM抗体またはその抗原結合部分であって、前記エピトープが、少なくとも1つのポリマンノース構造を含み、前記抗-PIM6/LAM抗体が、それぞれ特定のアミノ酸配列を有する、CDR1軽鎖可変領域、CDR2軽鎖可変領域、CDR3軽鎖可変領域、CDR1重鎖可変領域、CDR2重鎖可変領域、およびCDR3重鎖可変領域を含むことを特徴とするモノクローナル抗-PIM6/LAM抗体またはその抗原結合部分が提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
Ａｒａ４構造、Ａｒａ６構造、またはそれらの組み合わせを含むＬＡＭエピトープに特異的に結合する、ヒトモノクローナル抗－リポアラビノマンナン（抗－ＬＡＭ）抗体、またはその抗原結合部分において、前記抗－ＬＡＭ抗体が、配列番号１またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１可変軽領域、配列番号２またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ２可変軽領域、配列番号３もしくは配列番号２６またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ３可変軽領域、配列番号４またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１可変重領域、配列番号５またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ２可変重領域、および配列番号６もしくは配列番号２３またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ３可変重領域を含むことを特徴とするヒトモノクローナル抗－リポアラビノマンナン抗体、またはその抗原結合部分。
続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】
請求項１に記載のヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分において、前記抗体が、配列番号２１および配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４および配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことを特徴とするヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項３】
請求項１に記載のヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分において、前記抗－ＬＡＭ抗体が、ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、およびＩｇＧａまたはＩｇＭ抗体であることを特徴とするヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項４】
マンノースでキャッピングされたＡｒａ４構造およびマンノースでキャッピングされたＡｒａ６構造の少なくとも１つを含むＬＡＭエピトープに特異的に結合することを特徴とするヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５】
請求項４に記載のヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分において、前記抗－ＬＡＭ抗体が、配列番号７またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１可変軽領域、配列番号８またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ２可変軽領域、配列番号９もしくは配列番号３２またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ３可変軽領域、配列番号１０またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１可変重領域、配列番号１１またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ２可変重領域、および配列番号１２もしくは配列番号２９またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ３可変重領域を含むことを特徴とするヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項６】
請求項５に記載のヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分において、前記抗体が、配列番号４３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むことを特徴とするヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項７】
請求項５に記載のヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分において、前記抗－ＬＡＭ抗体がＩｇＭまたはＩｇＡ抗体であることを特徴とするヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
Ａｒａ４またはＡｒａ６の非還元末端で付着されたα－Ｍａｎｐ（１→２）連結構造を含むＬＡＭエピトープに特異的に結合する、ヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体、またはその抗原結合部分において、前記抗－ＬＡＭ抗体が、配列番号７またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１可変軽領域、配列番号８またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ２可変軽領域、配列番号９またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ３可変軽領域、配列番号１０またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１可変重領域、配列番号１１またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ２可変重領域、および配列番号１２またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ３可変重領域を含むことを特徴とするヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体、またはその抗原結合部分。
【請求項９】
請求項８に記載のヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分において、前記抗－ＬＡＭ抗体がＩｇＭまたはＩｇＡ抗体であることを特徴とするヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１０】
少なくとも１つのポリマンノース構造を含む、ＬＡＭおよびＰＩＭ６中に存在するエピトープに特異的に結合することを特徴とするヒトモノクローナル抗－ＰＩＭ６／ＬＡＭ抗体、またはその抗原結合部分。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／２９３，４０６号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張する。
続きを表示（約 3,200 文字）【０００２】
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染の診断、予防および治療のための、リポアラビノマンナン（ＬＡＭ）リポマンナン（ＬＭ）およびホスファチジル－ミオ－イノシトールマンノシド６（ＰＩＭ６）にて見出されるエピトープに特異的な抗体を含む組成物、キット、ベクター、および方法が本明細書に記載される。
【０００３】
配列表
本願は、ＥＦＳ－ＷＥＢを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出されている配列表を含み、ここでその全体が参照により援用される。２０１７年２月１日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、０９６７４７．００３３７＿ＳＴ２５．ｔｘｔと称され、サイズは２９，０９７バイトである。
【背景技術】
【０００４】
Ａ．結核菌（ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍＴｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）
結核（ＴＢ）は、現在世界人口の約３分の１に感染する、世界的な史上最悪の感染性疾患の１つであり続けている。ＷＨＯＧｌｏｂａｌＴｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓＲｅｐｏｒｔ，２０１４：Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによると、２０１３年、推定上９００万人がＴＢを発症し、１，５００万人がその疾患で死亡した。現在、ＴＢに対する有効な薬物が利用可能であるが、これらは複数の抗生物質を用いた長期間の治療を必要とし、最近の感染の約３．５％に現在関与している多剤耐性（ＭＤＲ－ＴＢ）株の発生により易感染性が高まっている。これらの株は、治療がはるかに困難化し、有意に低下した治癒率を有している。また広範囲薬剤耐性ＴＢ（ＸＤＲ－ＴＢ）株が伝播しており、それは治療がＭＤＲ－ＴＢ株よりもさらに高価になりかつ困難化し、今や世界中１００か国で報告されている。結果的に、ＴＢ感染のより早期の診断および治療のための新しい手法が必要とされている。
【０００５】
Ｂ．リポアラビノマンナン（ＬＡＭ）
糖脂質リポアラビノマンナン（ＬＡＭ）は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）複合体のメンバーの細胞壁の主要な構成および抗原成分であり、それは増殖性感染および疾患の発生を促進する幾つかの重要な機能を媒介する。ＬＡＭはまた、特にＨＩＶ－１に同時感染した患者において、ＴＢによる活動性感染を検出するための重要な免疫診断標的、および有望なワクチン標的である。ＬＡＭの免疫診断標的としての重要性および結核菌（Ｍ．ｔｂ）感染の生理および病原性におけるその有意義な役割にもかかわらず、意外にもこの抗原に向けてのヒト体液性応答の性質についてはほとんど知られていない。以前に利用可能なＬＡＭに特異的なモノクローナル抗体は、ライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｅｐｒａｅ）または結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のいずれかから精製されたＬＡＭで免疫されたマウスから得られており、免疫または結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）による感染のいずれかに応答して誘導されているＬＡＭに対するヒトモノクローナル抗体については全く記載がなされていない。
【０００６】
リポマンナン（ＬＭ）は、ＬＡＭに対する即時型前駆物質であり、アラビノース側鎖でなく、短いα（１→２）－マンノピラノシル側鎖と置換されたα（１→６）連結Ｍａｎｐ骨格からなるマンナンドメインにより修飾されたホスファチジル－ミオ－イノシトールドメインを有する。
【０００７】
Ｃ．ホスファチジル－ミオ－イノシトールマンノシド６（ＰＩＭ６）
ＰＩＭ６は、ＬＭおよびＬＡＭに共通の前駆物質であるＰＩＭ２の産物である。これらの分子のコアは、２および６位でＭａｎｐ単位でグリコシル化されたミオ－イノシトール構造である。ＰＩＭ６では、６位でのＭａｎｐ単位は、ＭａｎＬＡＭ上のマンノースキャップに一致する２つの末端α－Ｍａｎｐ（１→２）連結糖によりさらに置換される。これらの分子は、４もの脂肪酸鎖によりアシル化され、イノシトール頭部基およびコアＭａｎ残基に付着され、これらの分子は細胞エンベロープの内膜および外膜に非共有結合的に固定される。ＰＩＭ６は、Ｃ型レクチンおよびＤＣ－ＳＩＧＮ（樹状細胞上の主要な受容体）に結合し、かつ強力な抗炎症活性を有するＨＩＶ複製の強力なＴＬＲ２作動薬およびエンハンサーであることが報告された。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書に記載されるのは、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染の診断および治療のための新規な抗－ＬＡＭおよび抗－ＰＩＭ６／ＬＡＭモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の糖脂質に特異的なこれらの新規なヒト抗体、例えばＬＡＭエピトープに特異的なヒトｍＡｂ、およびＬＡＭおよびＰＩＭ６によって共有されるエピトープに特異的なヒトｍＡｂなどの単離および特徴づけが下記に記載される。
【０００９】
したがって、本明細書に記載されるのは、Ａｒａ４構造、Ａｒａ６構造、またはそれらの組み合わせを含むＬＡＭエピトープに特異的に結合するヒトモノクローナル抗－リポアラビノマンナン（抗－ＬＡＭ）抗体、またはその抗原結合部分であり、ここで抗－ＬＡＭ抗体は、配列番号１またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１可変軽領域、配列番号２またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ２可変軽領域、配列番号３もしくは配列番号２６またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ３可変軽領域、配列番号４またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１可変重領域、配列番号５またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ２可変重領域、および配列番号６もしくは配列番号２３またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ３可変重領域を含む。ヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２１および配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号２４および配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。抗－ＬＡＭ抗体は、ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、およびＩｇＧａまたはＩｇＭ抗体であり得る。抗－ＬＡＭ抗体の例として、Ａ１９４が挙げられる。
【００１０】
さらに本明細書に記載されるのは、マンノースでキャッピングされたＡｒａ４構造およびマンノースでキャッピングされたＡｒａ６構造の少なくとも１つを含むＬＡＭエピトープに特異的に結合するヒトモノクローナル抗－ＬＡＭ抗体またはその抗原結合部分である。抗－ＬＡＭ抗体は、配列番号７またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１可変軽領域、配列番号８またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ２可変軽領域、配列番号９もしくは配列番号３２またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ３可変軽領域、配列番号１０またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１可変重領域、配列番号１１またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ２可変重領域、および配列番号１２もしくは配列番号２９またはその抗原断片との少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ３可変重領域を含み得る。該抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み得る。抗－ＬＡＭ抗体は、例えばＩｇＭまたはＩｇＡ抗体であり得る。抗－ＬＡＭ抗体の例として、Ｐ３Ｂ０９が挙げられる。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許