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公開番号2024056325
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-04-23
出願番号2022163124
出願日2022-10-11
発明の名称フロー合成装置
出願人横河電機株式会社
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類B01J 19/00 20060101AFI20240416BHJP(物理的または化学的方法または装置一般)
要約【課題】ペプチド等の連続構造を有する化合物を生成するにあたり、複数の伸長反応を連続的に実施可能なフロー合成装置を提供する。
【解決手段】以下を備えるフロー合成装置を提供する:開始化合物と付加化合物とを縮合反応させる合成部;縮合反応の生成化合物を抽出して溶液を調製する抽出部;前記溶液を次の縮合反応に適した条件に調整する溶液調整部;及び制御部。ここで、前記合成部、抽出部及び溶液調整部はそれぞれ制御部によって制御され、前記溶液調整部は、センサー及び前記センサーと連動する調整手段を備える。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
開始化合物と付加化合物とを縮合反応させる合成部；
縮合反応の生成化合物を抽出して溶液を調製する抽出部；
前記溶液を次の縮合反応に適した条件に調整する溶液調整部；及び
制御部；を備え、
前記合成部、抽出部及び溶液調整部はそれぞれ制御部によって制御され、
前記溶液調整部は、センサー及び前記センサーと連動する調整手段を備える、フロー合成装置。
続きを表示（約 660 文字）【請求項２】
前記付加化合物が第１保護基を有し、前記合成部が縮合反応後に前記第１保護基を脱保護する手段を備える、請求項１に記載のフロー合成装置。
【請求項３】
前記開始化合物が第２保護基を有する、請求項２に記載のフロー合成装置。
【請求項４】
前記センサーが、濃度センサー、流量センサー及び重量センサーからなる群より選択される少なくとも１つのセンサーを含む、請求項１に記載のフロー合成装置。
【請求項５】
前記調整手段が、減圧装置及び／又は溶媒供給タンクを含む、請求項１に記載のフロー合成装置。
【請求項６】
開始化合物溶液を前記合成部に供給するための液供給タンクを備える、請求項１に記載のフロー合成装置。
【請求項７】
前記溶液調整部で次の縮合反応に適した条件に調整された溶液を、次の開始化合物として前記液供給タンクに送る送液手段を備える、請求項６に記載のフロー合成装置。
【請求項８】
前記液供給タンク、合成部、抽出部及び溶液調整部が、それぞれ洗浄手段を備える、請求項６に記載のフロー合成装置。
【請求項９】
前記開始化合物がアミノ酸又はペプチドであり、前記付加化合物がアミノ酸である、請求項３に記載のフロー合成装置。
【請求項１０】
前記第１保護基がＮ末端保護基であり、前記第２保護基がＣ末端保護基である、請求項９に記載のフロー合成装置。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチド等の繰り返し構造を有する化合物を合成するためのフロー合成装置に関する。
続きを表示（約 3,100 文字）【背景技術】
【０００２】
現在の医薬品は、主として低分子医薬品（第一世代）と抗体医薬品（第二世代）に分類できる。中分子化合物であるペプチド医薬品、核酸医薬品等は、第一世代及び第二世代の医薬品の欠点を補完する機能をもつことから、第三世代医薬品と呼ばれており、今後、その需要が大きくなることが期待される。
【０００３】
ペプチド合成方法は、固相法と液相法に分類される。固相法では、ペプチド又はアミノ酸のＣ末端を固体支持体に結合させた状態でペプチド伸長を行い、最終段階で目的のペプチドを固体支持体から切り離す。目的のペプチドは最終段階まで固体支持体に固定されているため、固液分離により、製造途中で過剰又は未反応の原料化合物や副生成物を除去することができ、１つの反応槽で連続的にペプチド合成を実施可能である。しかし、この方法は反応が固体支持体表面に限定されるため、大容量の製造に向かない、反応条件の最適化が困難である、という問題がある。
【０００４】
一方、液相法は、大容量での製造が可能であり、かつ、反応条件の最適化も比較的容易であるが、縮合反応及び脱保護反応の各段階で、都度、残留する過剰又は未反応の成分や副生成物の除去を要するため、操作が煩雑であり、最終産物の合成までに時間がかかるという問題があった。この問題を解決するため、開始化合物であるペプチド又はアミノ酸のＣ末端に擬似固相保護基を結合させ、その後、液相で製造した中間又は最終産物を各段階で晶析して固液分離を行う手法が開発された（特許文献１～７）。また、同様に開始化合物に脂溶性の擬似固相保護基を結合させ、各段階において晶析単離を要さず、抽出洗浄により中間又は最終産物を得る手法が開発された（特許文献８～１２）。
【０００５】
上記のペプチド合成はいずれもバッチ処理で行われていたが、これに代えて、液相法のペプチド合成をフロー合成装置を用いて行う方法も開発されている（特許文献１３及び非特許文献１）。さらに、開始化合物のＣ末端に擬似固相保護基を結合させた開始化合物とＮ末端に保護基を有するアミノ酸とを縮合反応させる工程、その後の精製工程、Ｎ末端の保護基を脱保護する工程及びその後の精製工程を、保護基と溶媒を適切に組み合わせて連続的に行うことで、フロー合成装置における詰まり等のリスクを低減させ、より簡易に反応夾雑物を除去する方法が報告されている（特許文献１４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
特開２０００－４４４９３号公報
国際公開第２００６／１０４１６６号
国際公開第２００７／０３４８１２号
国際公開第２００７／１２２８４７号
国際公開第２０１０／１１３９３９号
国際公開第２０１０／１０４１６９号
国際公開第２０１１／０７８２９５号
国際公開第２０１２／０２９７９４号
国際公開第２０１６／１４０２３２号
国際公開第２００３／０１８１８８号
国際公開第２０１７／０３８６５０号
国際公開第２０１９／００９３１７号
特開２０１７－１８６４５２号公報
国際公開第２０２０／２１８４９７号
【非特許文献】
【０００７】
S. Fuse, et al., Angew. Chem. Int. Ed., No. 53, pp. 851-856 (2014)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ペプチド合成は、通常、開始化合物であるアミノ酸又はペプチドに、アミノ酸を縮合反応させる工程を複数回行う。しかし、非特許文献１及び特許文献１４に記載のフロー合成装置によるペプチド合成は、アミノ酸の単回の縮合反応及び精製は装置内で連続的に行われているが、複数回のアミノ酸の縮合反応及び精製までは連続的に行われていない。そのため、ペプチドを１アミノ酸伸長させる度にフロー合成装置をセットアップして稼働させる必要があった。
【０００９】
本発明は、ペプチド等の連続構造を有する化合物を生成するにあたり、複数の伸長反応を連続的に実施可能なフロー合成装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、以下の発明を提供するに至った。
［１］開始化合物と付加化合物とを縮合反応させる合成部；
縮合反応の生成化合物を抽出して溶液を調製する抽出部；
前記溶液を次の縮合反応に適した条件に調整する溶液調整部；及び
制御部；を備え、
前記合成部、抽出部及び溶液調整部はそれぞれ制御部によって制御され、
前記溶液調整部は、センサー及び前記センサーと連動する調整手段を備える、フロー合成装置。
［２］前記付加化合物が第１保護基を有し、前記合成部が縮合反応後に前記第１保護基を脱保護する手段を備える、［１］に記載のフロー合成装置。
［３］前記開始化合物が第２保護基を有する、［２］に記載のフロー合成装置。
［４］前記センサーが、濃度センサー、流量センサー及び重量センサーから選択される少なくとも１つのセンサーを含む、［１］～［３］のいずれかに記載のフロー合成装置。
［５］前記調整手段が、減圧装置及び／又は溶媒供給タンクを含む、［１］～［４］のいずれかに記載のフロー合成装置。
［６］開始化合物溶液を前記合成部に供給するための液供給タンクを備える、［１］～［５］のいずれかに記載のフロー合成装置。
［７］前記溶液調整部で次の縮合反応に適した条件に調整された溶液を、次の開始化合物として前記液供給タンクに送る送液手段を備える、［６］に記載のフロー合成装置。
［８］前記液供給タンク、合成部、抽出部及び溶液調整部が、それぞれ洗浄手段を備える、［６］又は［７］に記載のフロー合成装置。
［９］前記開始化合物がアミノ酸又はペプチドであり、前記付加化合物がアミノ酸である、［１］～［８］のいずれかに記載のフロー合成装置。
［１０］前記第１保護基がＮ末端保護基であり、前記第２保護基がＣ末端保護基である、［９］に記載のフロー合成装置。
［１１］以下の（ｉ）～（ｖ）の工程を備える、［１］～［１０］のいずれかに記載のフロー合成装置を用いて連続構造を有する化合物の製造方法：
（ｉ）開始化合物の溶液を供給する工程；
（ｉｉ）付加化合物溶液を供給する工程；
（ｉｉｉ）開始化合物及び付加化合物を縮合反応させる工程；
（ｉｖ）縮合反応の生成化合物を抽出して溶液を調製する工程；及び
（ｖ）前記溶液を次の縮合反応に適した条件に調整する工程。
［１２］前記付加化合物が第１保護基を有し、前記工程（ｉｉｉ）が以下の工程（ｉｉｉａ）を備える、［１１］に記載の方法：
（ｉｉｉａ）第１保護基を脱保護する工程。
［１３］前記工程（ｉ）～（ｖ）が複数サイクルで行われ、前のサイクルの工程（ｖ）で得られた溶液が、次の開始化合物溶液として、次のサイクルの工程（ｉ）で供給される、［１１］又は［１２］に記載の方法。
［１４］前記複数サイクルが同一のフロー合成装置で連続的に実施される、［１３］に記載の方法。
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

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