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公開番号2025178339
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-12-05
出願番号2025154034,2025063516
出願日2025-09-17,2025-04-08
発明の名称大脳浮腫または小脳浮腫のリスクにある虚血性脳卒中を処置する方法
出願人レメディーファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20251128BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本開示は、SUR1-TRPM4チャネルインヒビターを使用する、脳腫脹のリスクにある虚血性脳卒中の処置に関する。
【解決手段】いくつかの実施形態において、上記方法は、広範囲大脳半球梗塞に罹患している患者を処置する工程を包含する。ある特定の実施形態において、患者は、ベースラインNIHSS ≦20を有する。他の実施形態において、患者は、MRI DWIまたはCTPによって測定される場合、140cm³未満または125cm³未満の病変容積を有する。患者は、睡眠中発症脳卒中に罹患している可能性がある。いくつかの実施形態は、血栓溶解薬剤での処置および/または減圧治療をも受ける患者を処置することを含む。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本願明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２４年５月９日出願の米国特許仮出願第６３／６４４，６５８号（この開示は、それらの全体において本明細書に参考として援用される）の優先権の利益を主張する。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
広範囲虚血性脳卒中の後に、被験体は、空間を占有する脳浮腫（腫脹）に罹患し得る。生命を脅かす大脳腫脹は、例えば、全ての虚血性脳卒中入院患者のうちの８％まで、および全ての中大脳動脈性発作患者のうちの１５％までで発生する。このような脳腫脹（別名浮腫）は、それ自体、通常、脳卒中の数日後に示され、一般には、その２日目または３日目にピークに達する。
【０００３】
脳腫脹は、頭蓋内圧を増大させ、血液が脳へと流れるのを妨げ、それによって、脳から酸素を奪い得る。脳腫脹はまた、脳の出口経路を遮断し得、流体が脳から出て行くのを妨げ得る。さらに、頭蓋内圧が頭蓋骨内で上昇するにつれて、以前は健常であった脳組織が破壊され、テント切痕ヘルニアまたは鉤ヘルニアが発生し得る。脳内または脳周辺の腫脹はまた、病的状態および脳死、ならびに二次的な神経学的障害および被験体の死を引き起こし得る。
【０００４】
脳腫脹は、２つの別個の分子的プロセスおよび生理学的プロセス、すなわち、ニューロンおよび星状細胞の細胞腫脹、ならびに傷害部位へのイオンおよび流体の経毛細管流入と関連し得る。ニューロンおよび星状細胞の細胞腫脹は、細胞と細胞外空間との間のイオン勾配変化の結果として発生する。細胞腫脹と関連する１つのイオンチャネルは、ＮＣ
ＣＡ－ＡＴＰ
チャネル（ＳＵＲ１－ＴＲＰＭ４チャネルとしても公知）である。このチャネルは、ニューロン細胞に細胞内ＡＴＰが枯渇している場合に活性化される非選択的Ｃａ
２＋
活性化ＡＴＰ感受性カチオンチャネルである。上記ＮＣ
ＣＡ－ＡＴＰ
チャネルは、スルホニルウレアタイプレセプター１（ＳＵＲ１）および一過性レセプター電位カチオンチャネルサブファミリーＭメンバー４（ＴＲＰＭ４）に関連する孔サブユニットを含む、調節性サブユニットから構成されると考えられている。
【０００５】
脳腫脹の程度を最小化することは、脳浮腫が発生し得る状態または疾患に罹患している被験体を処置する場合に、医師の大きな懸念事項である。しかし、脳浮腫の処置は、腫脹と関連する長期の期間、脳の全体的な機能、および頭蓋骨内の脳の配置が原因で特に困難である。従って、脳浮腫の程度を低減する処置を提供することは、当該分野での進歩である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
本開示は、ＳＵＲ１－ＴＲＰＭ４チャネルインヒビターを使用する、脳腫脹のリスクにある虚血性脳卒中の処置に関する。いくつかの実施形態において、上記方法は、広範囲大脳半球梗塞に罹患している患者を処置する工程を包含する。ある特定の実施形態において、患者は、ベースラインＮＩＨＳＳ ≦２０を有する。他の実施形態において、患者は、ＭＲＩＤＷＩまたはＣＴＰによって測定される場合、１４０ｃｍ
３
未満または１２５ｃｍ
３
未満の病変容積を有する。患者は、睡眠中発症脳卒中に罹患している可能性がある。いくつかの実施形態は、血栓溶解薬剤での処置および／または減圧治療をも受ける患者を処置することを含む。
本発明の実施形態は、ＳＵＲ１－ＴＲＰＭ４インヒビターを使用して、虚血性脳卒中と診断された患者において転帰を改善する方法を包含する。ある特定の実施形態において、処置の時に、上記患者は、（ａ）磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）拡散強調画像化法（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ－ｗｅｉｇｈｔｅｄｉｍａｇｉｎｇ）（ＤＷＩ）、もしくはコンピューター断層撮影法灌流（ｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）（ＣＴＰ）で少なくとも５０ｃｍ
３
の病変容積、または（ｂ）ＡｌｂｅｒｔａＳｔｒｏｋｅＰｒｏｇｒａｍＥａｒｌｙＣＴスコア（ＡＳＰＥＣＴＳ）１～５を有してもよく、（ｃ）上記患者は、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）スコア ≧１０および≦２０を有する。患者は、ＮＩＨＳＳスコア ≦１９または≦１８を有してもよい。患者は、１４０ｃｍ
３
未満または１２５ｃｍ
３
未満および５０ｃｍ
３
より大きい病変容積を有し得る。上記病変容積は、拡散強調画像化法（ＤＷＩ）またはコンピューター断層撮影灌流（ＣＴＰ）画像化によって測定され得る。本発明の実施形態は、治療上有効な量のＳＵＲ１－ＴＲＰＭ４チャネルインヒビターを上記患者に投与する工程を包含する。上記ＳＵＲ１－ＴＲＰＭ４インヒビターは、少なくとも７２時間の累積処置時間を生じる、少なくとも１回の連続注入によって投与され得る。上記ＳＵＲ１－ＴＲＰＭ４チャネルインヒビターは、グリベンクラミドであり得る。上記処置は、最初の脳卒中症状の１０時間以内に開始し得る。患者は、５０ｃｍ
３
～１００ｃｍ
３
の間の病変容積を有し得る。
【０００７】
いくつかの実施形態において、最小病変容積は、８５ｃｍ
３
であり得、他では、最大病変容積は、１２５ｃｍ
３
であり得る。上記患者は、処置開始時の年齢が１８～７０歳であり得る。上記患者は、処置の前、処置の間、または処置の後に減圧開頭術が行われていてもよい。他の実施形態において、上記患者は、睡眠中発症脳卒中を経験している。睡眠中発症脳卒中が関わるある特定の局面において、上記処置は、入眠（または正常であることが分かっている最後の時（ｌａｓｔｋｎｏｗｎｔｏｂｅｎｏｒｍａｌ））から目覚めた時の間の中間点の１０時間以内に始まる。その名称によって示唆されるように、脳卒中神経学における当業者は、睡眠中発症脳卒中（ｗａｋｅ－ｕｐｓｔｒｏｋｅ）は、目覚めたときに初めて神経学的症状と関連する虚血性脳卒中であると理解する。従って、患者の最終未発症確認時間（ｌａｓｔ－ｋｎｏｗｎ－ｗｅｌｌｔｉｍｅ）は、症状（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）前の夜の睡眠開始に相当する。脳卒中が発生する時間が不確かであることを考慮すれば、これらの患者はしばしば、ｔＰＡおよび他の血栓溶解薬のように、これらが過剰な害なしに使用され得る時間帯が狭い特定の介入に関しては不適格である。よって、睡眠中発症脳卒中集団に適用され得る処置の切迫したニーズが存在する。
【０００８】
他の実施形態は、少なくとも７２時間、９６時間、少なくとも１２０時間または１６８時間にわたる１回またはこれより多くの連続注入を投与する工程が関わり得る。ボーラス注射は、任意の最初の連続注入の前に投与されてもよい。ある特定の実施形態は、２回またはこれより多くの連続注入投与量が関わってもよく、ここで第１の連続注入投与量は、第２の連続注入投与量より高い。いくつかの実施形態は、ボーラス用量投与および２回またはこれより多くの連続注入投与量を企図し、ここで第１の連続注入投与量は、第２の連続注入投与量より高い。
【０００９】
例示的なＳＵＲ１－ＴＲＰＭ４チャネルインヒビターとしては、グリベンクラミド（グリブリドとしても公知）、４－ｔｒａｎｓ－ヒドロキシ－グリベンクラミド、３－ｃｉｓ－ヒドロキシグリベンクラミド、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、ＳＵＲ１と相互作用する代謝産物、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１０】
１つの局面において、本開示は、グリブリドまたは薬学的に受容可能なその塩；緩衝化剤；塩基；および糖アルコールを含む製剤を投与する工程を包含する方法を含み、ここで上記製剤は、上記緩衝化剤の緩衝化能の外側のｐＨを有する。いくつかの局面において、上記製剤は、シクロデキストリンを含まない。１つの局面において、上記製剤は、上記緩衝化剤の緩衝化能の外側のｐＨを有し、上記緩衝化剤は、７．７～９．２のｐＫａを有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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