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公開番号2025169255
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-12
出願番号2025121561,2022506442
出願日2025-07-18,2020-07-27
発明の名称消化器の健康を改善するための方法
出願人ブライトシード・インコーポレイテッド,サンフォードバーナムプレビーズメディカルディスカバリーインスティテュート
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/165 20060101AFI20251105BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】摂取可能な組成物を提供することにより消化器の健康を改善するための方法を提供すること。
【解決手段】式(I)の化合物、又はその異性体、塩、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはコンジュゲートを含む有効量の抽出物を含む摂取可能な組成物を提供し、これにより消化器の健康を改善する工程を含む、方法により、上記課題を解決する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
消化器の健康を改善するための方法であって、少なくとも1つの担体及び式(I):
JPEG
2025169255000015.jpg
67
170
(式中、
R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、及びR
9
は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルケニル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキニル、置換されていてもよい-(O)C
4～12
シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
4～12
シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C
4～12
ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
4～12
ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C
4～12
アリール、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
5～12
アリール、置換されていてもよい-(O)C
1～12
ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
1～12
ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在する又は存在せず、
Xは、CH
2
又はOであり、
Zは、CHR
a
、NR
a
、又はOであり、
R
a
は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルケニル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキニル、置換されていてもよい-(O)C
4～12
シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
4～12
シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C
4～12
ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
4～12
ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C
4～12
アリール、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
5～12
アリール、置換されていてもよい-(O)C
1～12
ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
1～12
ヘテロアリールから選択される)
の化合物、又はその異性体、塩、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはコンジュゲートを含む有効量の抽出物を含む摂取可能な組成物を提供し、これにより消化器の健康を改善する工程

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化器の健康を改善するための方法に関する。
続きを表示（約 4,600 文字）【背景技術】
【０００２】
HNF4αは、糖及び脂質の代謝の基にあるものを含む、ヒトにおける多くの遺伝的プログラムの転写調節因子として作用する核内受容体である。これは、肝臓、膵臓、及び腎臓、並びに腸を含む、いくつかの組織で発現する。HNF4αは、上皮形態形成の中心的な調節の構築、並びに腸上皮のホメオスタシス及びバリア機能を含む、上皮生物学、細胞において多様な役割を有することが知られている(Cattin等(2009) Mol. Cell. Biol. 29(23) :6294～6308頁、Spath及びWeiss (1998) J. Cell Biol. 140: 935～946頁)。加えて、HNF4α遺伝子は、小腸及び結腸において高度に発現し、HNF4αタンパク質は、粘膜上皮細胞の核に豊富に存在する(Jiang等(2003) Nucl. Recept. 1:5)。更に、HNF4αが炎症性腸疾患(IBD)において保護的役割を有し、HNF4αアゴニストがIBDの処置に使用されうることが示唆されている(Chahar等(2014) Mol. Cell. Biol. 34:3291～3304頁)。
研究により、HNF4αが強固で粘着性の結合タンパク質の発現及び適切な局在化(Chiba等(2003) Exp. Cell Res. 286:288～297頁、Parviz等(2003) Nat. Genet. 34:292～296頁)、並びに腸内の微絨毛の形成(Chiba等(2006) J. Cell Biol. 175(6) :971～980頁)に重要であることが示されている。更に、HNF4αはまた、炎症に対して腸上皮を保護する中心的な調節因子として記載されている(Babeu及びBoudreau (2014) World J. Gastroenterol. 20(1) :22～30頁)。更に、HNF4α発現は、クローン病(CD)及び潰瘍性大腸炎(UC)の患者からの腸組織において劇的に低下することが示されている(Darsigny等(2009) PLoS One 4:e7609、Ahn等(2008) Inflamm. Bowel Dis. 14:908～920頁)。
【０００３】
腸特異的HNF4αヌルマウスの研究により、ヌルマウスが、対照マウスと比較して、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発大腸炎により罹りやすく、腸透過性の上昇を呈することが示されている(Ahn等(2008) Inflamm. Bowel Dis. 14:908～920頁)。別の研究では、HNF4αP1及びP2アイソフォームの両方の腸発現を欠損するマウスは、ヒトIBDと類似した進行性の慢性消化管炎症を発症し、HNF4α活性の長期的な低下がIBDを促進する可能性があることを示唆した(Darsigny等(2009) PLoS One 4:e7609)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
WO 2018/161077 A1
【非特許文献】
【０００５】
Cattin等(2009) Mol. Cell. Biol. 29(23) :6294～6308頁
Spath及びWeiss (1998) J. Cell Biol. 140: 935～946頁
Jiang等(2003) Nucl. Recept. 1:5
Chahar等(2014) Mol. Cell. Biol. 34:3291～3304頁
Chiba等(2003) Exp. Cell Res. 286:288～297頁
Parviz等(2003) Nat. Genet. 34:292～296頁
Chiba等(2006) J. Cell Biol. 175(6) :971～980頁
Babeu及びBoudreau (2014) World J. Gastroenterol. 20(1) :22～30頁
Darsigny等(2009) PLoS One 4:e7609
Ahn等(2008) Inflamm. Bowel Dis. 14:908～920頁
King及びCalhoun (2005) Phytochemistry 66(20): 2468～73頁
Lobov等(1991) Agric. Biol. Chem. 55:2959～2965頁
Kitahata等(1989) Agric. Biol. Chem. 53:2923～2928頁
Yamamoto等(1994) Biosci. Biotech. Biochem. 58: 1657～1661頁
Ko等(2015) Internatl. J. Mol. Med. 36(4) :1042～8頁
Ludidi等(2015) PLoS One 10(5) :e0123498
Williams等(1988) Gastroenterology 94: 611～621頁
Traini等(2016) Neurogastroenterol. Motil. 28:1172～1185頁
Traini等(2017) J. Cell. Mol. Med. 21:735～745頁
Okayasu等(1990) Gastroenterology 98:694～702頁
Lee等(2013) ACS Chem. Biol. 8 (8): 1730～6頁
Porter等(1999) Br. J. Pharmacol. 128 (1) :13～20頁
Davison等(2017) Genome Res. 27:1195～206頁
Qin等(2018) Genome Biol. 19:7
Stenman等(2012) World J. Gastroenterol. 18(9) :923～9頁
Kiselyuk等(2010. J. Biomol. Screen 15(6) :663～70頁)
Kiselyuk等(2012) Chem. Biol. 19(7) :806～18頁
Inoue等(2002) J. Biol. Chem. 277:25257～65頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
人口の1%をやや超える300万人の米国の成人がIBDの診断を受けたと推定され、罹患率は上昇している。IBDに対する直接的な処置の費用は、70億ドル近くになると推定されている。多くの状態が診断されておらず、小児もIBDに罹患する可能性があることから、IBDの実際の罹患率はより高く、現在の費用推定値を超える可能性がある。したがって、患者による高い受容、有効性、相対的安全性、及び比較的低い費用である様式で、これらの個体の消化器の健康を改善する必要性が当該技術分野に存在する。本開示は、当該技術分野におけるこの必要性に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、少なくとも1つの担体及び式Iの化合物又はその異性体、塩、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはコンジュゲートを含む有効量の抽出物からなる摂取可能な組成物を提供することにより消化器の健康を改善するための方法を提供する。
【０００８】
JPEG
2025169255000002.jpg
67
170
【０００９】
いくつかの実施形態では、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
7
、R
8
、及びR
9
は、各々独立して、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルケニル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキニル(alkynl)、置換されていてもよい-(O)C
4～12
シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
4～12
シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C
4～12
ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
4～12
ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C
4～12
アリール、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
5～12
アリール、置換されていてもよい-(O)C
1～12
ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
1～12
ヘテロアリールから選択され、破線の結合は、存在する又は存在せず、Xは、CH
2
又はOであり、Zは、CHR
a
、NR
a
、又はOであり、R
a
は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC-アミド、置換されていてもよいN-アミド、置換されていてもよいエステル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルケニル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキニル、置換されていてもよい-(O)C
4～12
シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
4～12
シクロアルキル、置換されていてもよい-(O)C
4～12
ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
4～12
ヘテロシクリル、置換されていてもよい-(O)C
4～12
アリール、置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
5～12
アリール、置換されていてもよい-(O)C
1～12
ヘテロアリール、及び置換されていてもよい-(O)C
1～6
アルキルC
1～12
ヘテロアリールから選択され、これにより消化器の健康を改善する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式IIの構造を有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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