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公開番号2025168567
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-07
出願番号2025148579,2022568412
出願日2025-09-08,2021-03-09
発明の名称連続フロー条件下でのロムスチンのスケールアップ合成
出願人パーデュー・リサーチ・ファウンデーション,PURDUE RESEARCH FOUNDATION
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07C 273/18 20060101AFI20251030BHJP(有機化学)
要約【課題】連続フロー条件下でのロムスチンのスケールアップ合成の提供。
【解決手段】本開示は連続フロー製造を介したロムスチンのスケールアップ製造のための方法および装置を提供する。このような連続フロー方法は必要に応じてロムスチンの晶析を含んでもよく、装置は必要に応じてバッチまたは連続フロー設計のいずれかの晶析装置/反応器を含んでもよい。本開示の一態様ではロムスチンの作製方法であって、gram-flow反応器内で連続フローポンプを用いて2-クロロエチルイソシアネートの溶液をシクロヘキシルアミンの溶液で処理して混合溶液を形成することと、連続フローポンプを用いて脱イオン水を混合溶液に添加して液体-有機相溶液を形成することと、溶液から有機相を抽出することと、gram flow反応器内で連続フローポンプを用いて亜硝酸t-ブチルの溶液で処理してロムスチンを形成することとを含む方法が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本願明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたＣＡ０２３１６８、米国国防高等研究計画局によって授与されたＷ９１１ＮＦ－１６－２－００２０、および米国食品医薬品局によって授与されたＦＤ－Ｕ－００６７３８の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
発明の分野
本開示は、連続フロー条件下で、スケーラブルなサイズでロムスチン薬物を合成する新規な方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
広く使用されている抗がん剤であるロムスチンは、クロロエチルカルボニウムイオンおよびカルバミル化中間体をインビボで生成する高度に親油性のアルキル化剤である。これらの求電子性化合物は、ＤＮＡ上の求核部位を攻撃してアルキル化生成物を形成する。マイトマイシンＣ、ストレプトニグリン、ブレオマイシン、およびアントラサイクリンなどの他の抗がん剤は、それらの細胞標的と反応するために生体内活性化を必要とするが、ロムスチンは事前活性化を必要としない。グアニンの最も反応性のＮ
７
位で付加物を形成するアルキル化剤とは異なり、ロムスチンなどのクロロエチル化化合物はＯ
６
で付加物を形成し、鎖間ＤＮＡ架橋をもたらす。ＤＮＡ修復が起こらない場合、この架橋はＤＮＡ複製中に二本鎖切断を引き起こし、最終的にアポトーシスを介して細胞死をもたらし得る。
【０００４】
ロムスチン、１－（２－クロロエチル）－３－シクロヘキシル－１－ニトロソ－尿素（商品名：ＣＣＮＵ、ＣｅｅＮＵ、Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ）は、６週間毎に投与される経口抗新生物剤として使用される。これは１９６０年後半の臨床試験で最初に評価され、原発性および転移性脳腫瘍ならびにホジキンリンパ腫について１９７６年に米国ＦＤＡによって承認された。Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂは、当初、商標名ＣｅｅＮｕでこの薬剤の特許を保有していた。２０１４年に、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＬＬＣ（ＮＳＢ）が、商標名Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅでロムスチンをブランド再生することについてＦＤＡによって承認された。ブランド再生されたＧｌｅｏｓｔｉｎｅの一用量の平均卸売価格は１，６４５．６８ドルであるが、ジェネリック製剤の価格は２０３．３８ドルである。Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅとジェネリック製剤との間の大きな価格の食い違い（８００％超）は、患者のアクセスの問題を引き起こして、より低コストのロムスチンの必要性を生み出した。
【０００５】
連続フロー合成は、効率的な方法論として報告されており、ここ数十年間、産業と学術の両方の研究機関で調査されてきた。伝統的なバッチ合成プロセスと比較して、フロー反応器は、迅速な混合ならびに温度、化学量論、圧力、および滞留時間などの反応パラメータの正確な制御のために、反応条件および選択性に対するより良好な制御を提供する。熱および物質移動能力の増強もまた、より安全で環境に優しい運転条件を提供する。一般に、連続フロー合成のこれらの態様は、改善された化学反応効率およびより短い反応時間に寄与し、プロセス強化、ならびに生成における改善された品質および一貫性を伴うより容易なスケールアップを可能にする。これらの因子によって動機付けられて、医薬品有効成分の連続フロー合成が最近より魅力的になってきたが、入れ子式に多段階反応を効率的に実行することは、後処理条件、溶媒スイッチ、および流量差から生じる課題のため、依然として難題のままである。さらに、連続フロー条件および分析の最適化には、時間および材料への多大な投資が必要である。
米国特許出願公開第２０２００１１５３３０Ａ１号として現在公開されている第６２／７４６，０４５号および第１６／６５４，１０３号において、本発明者らは、連続フロー条件下でロムスチンを生成する新規な方法を開示している。本明細書において、本発明者らは、その内容が、添付書類Ａの下で本開示の一部であり、その全体が参照により本明細書にさらに組み込まれる、米国特許出願公開第２０２００１１５３３０Ａ１号として現在公開されている第６２／７４６，０４５号および第１６／６５４，１０３号に開示されているプロセスを改善する、連続フロー条件下でロムスチンを生成する新規な方法をさらに記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
米国特許出願公開第２０２００１１５３３０Ａ１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本開示の一態様では、ロムスチンを作製する方法であって、ｇｒａｍ－ｆｌｏｗ反応器内で連続フローポンプを用いて２－クロロエチルイソシアネートの溶液をシクロヘキシルアミンの溶液で処理して混合溶液を形成することと、連続フローポンプを用いて脱イオン水を混合溶液に添加して液体－有機相溶液を形成することと、溶液から有機相を抽出することと、ｇｒａｍ－ｆｌｏｗ反応器内で連続フローポンプを用いて亜硝酸ｔ－ブチルの溶液で処理してロムスチンを形成することとを含む方法が提供される。
【０００８】
本開示の別の態様では、図２と実質的に同じ装置が提供される。
【０００９】
本開示の追加の態様では、図３と実質的に同じ装置が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
図１は、ロムスチンを作製および晶析する図を示す。
図２は、ロムスチンを作製および晶析する図を示す。
図３は、ロムスチンを作製および晶析する図を示す。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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