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公開番号2025168477
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-07
出願番号2025145844,2023147524
出願日2025-09-03,2014-03-14
発明の名称第IX因子ポリペプチド製剤
出願人バイオベラティブセラピューティクスインコーポレイテッド
代理人個人,個人
主分類A61K 38/36 20060101AFI20251030BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】第IX因子ポリペプチド製剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、第IX因子-FcRn結合パートナー(FIXFBP)ポリペプチドを含む製剤及びFIXFBPを投与する方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
血友病Ｂの治療に使用するための薬学的キットであって、
（ａ）凍結乾燥体を含む第１の容器であって、前記凍結乾燥体が、
（ｉ）約２００ＩＵ～約４０００ＩＵの、ＦｃＲｎ結合パートナーに融合したヒト第ＩＸ因子を含む第ＩＸ因子ポリペプチドと、
（ｉｉ）約５９．５ｍｇまたは約８３．３ｍｇのスクロースと、
（ｉｉｉ）約１１９ｍｇまたは約１６７ｍｇのマンニトールと、
（ｉｖ）約１９．４ｍｇまたは約２７．２ｍｇのＬ－ヒスチジンと、
（ｖ）約０．５０ｍｇまたは約０．７ｍｇのポリソルベート２０と、
を含む、第１の容器と、
（ｂ）前記第１の容器の前記凍結乾燥体と組み合わせた場合に、以下の溶液を生成するのに十分な量で、０．３２５％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含む第２の容器であって、前記溶液が、
（ｉ）約５０ＩＵ／ｍｌ、約１００ＩＵ／ｍｌ、約２００ＩＵ／ｍｌ、約４００ＩＵ／ｍｌ、または約６００ＩＵ／ｍｌの第ＩＸ因子ポリペプチドと、
（ｉｉ）約１１．９ｍｇ／ｍｌまたは約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロースと、
（ｉｉｉ）約２３．８ｍｇ／ｍｌまたは約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、
（ｉｖ）約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌと、
（ｖ）約３．８８ｍｇ／ｍｌまたは約５．４３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンと、
（ｖｉ）約０．１０ｍｇ／ｍｌまたは約０．１４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０と、を含む、第２の容器と、
を含み、前記第２の容器がシリンジ本体である、薬学的キット。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、止血障害の治療分野に関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
血友病Ｂ（クリスマス病としても知られる）は、世界中で最も一般的な遺伝性出血障害のうちの１つである。それは、生体内及び生体外の血液凝固活性の減少をもたらし、罹患した個人の一生にわたる、広範囲に及ぶ医療監視を必要とする。介入の不在下では、罹患した個人は、関節における突発性出血を患うことになり、それが重度の疼痛及び消耗性の不動状態をもたらし、筋肉中への出血は、それらの組織内での血液の蓄積をもたらし、咽喉及び頚部における突発性出血は、直ちに処置されない場合、窒息の原因となり得、腎出血、及び外科手術、小さな偶発性損傷、または抜歯後の重度の出血もよく見られる。
【０００３】
通常の生体内の血液凝固には、最低でも、セリンプロテアーゼＩＩ（プロトロンビン）、ＶＩＩ、ＩＸ及びＸＩ因子（水溶性血漿タンパク質）が必要とされ、補因子として、膜貫通タンパク質組織因子及び血漿タンパク質Ｖ及びＶＩＩＩ因子、フィブリノゲン、トランスグルタミナーゼＸＩＩＩ因子、リン脂質（活性化血小板を含む）、及びカルシウムが含まれる。生体外の凝固テストには、カリクレイン、高分子量キニノゲン、及びＸＩＩ因子を含む追加のタンパク質が必要であり、病態診断下で生体内に影響を及ぼし得る。
【０００４】
血友病では、ある特定の血漿中凝固因子の欠如によって、血液凝固が妨げられる。血友病Ｂは、ＩＸ因子タンパク質の合成低下、または活性が低下した不完全分子のうちのいずれかに起因し得る、ＩＸ因子欠損症が原因となる。血友病の治療は、不足している凝固因子を、ＩＸ因子に高濃度で濃縮される外的因子濃縮物と置換することによって、行われる。しかしながら、以下で説明するように、血液からこのような濃度物を生成することには、技術的困難が伴う。
【０００５】
血漿からの第ＩＸ因子（血漿由来のＩＸ因子、つまりｐｄＦＩＸ）の精製によって、活性ＩＸ因子がほとんど排他的にもたらされる。しかしながら、ＩＸ因子は血漿内に低濃度でのみ存在するので、ＩＸ因子を血漿からそのように精製することは、非常に困難である（５μｇ／ｍＬ。Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ７：４５１４５９（１９７５）。さらに、血液からの精製では、ＩＶ及びＨＣＶ等の感染体の除去または不活化が必要となる。その上、ｐｄＦＩＸの半減期は短く、それ故に、頻繁な投与が必要となる。また、組換え型第ＩＸ因子（ｒＦＩＸ）も利用可能であるが、半減期が同じく短いという問題があり、ｐｄＦＩＸと同様に頻繁な投与を必要とする（例えば、予防のために、１週間に２～３回）。ｒＦＩＸは、ｐｄＦＩＸと比較して、低い増分回収率（Ｋ値）を有するので、ｐｄＦＩＸの投与よりも高い、ｒＦＩＸの投与の使用が必要となる。
死亡率の低下、関節損傷の予防及び生活の質の改善は、血漿由来及び組換え型第ＩＸ因子の開発による重要な成果である。出血からの長期保護によって、血友病Ｂの対象の治療において、別の重要な進歩が示される。しかしながら、今まで、長期保護を可能にする製品が開発されていない。したがって、現在の治療法よりもさらに耐性があり、かつさらに有効である、第ＩＸ因子欠損症に起因する血友病を治療する改善された方法が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ７：４５１４５９（１９７５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、（ａ）ＦｃＲｎ結合パートナーと融合したヒト第ＩＸ因子を含む第ＩＸ因子ポリペプチド（ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド）であって、長時間作用型第ＩＸ因子活性を有する、ポリペプチドと、（ｂ）スクロース及びマンニトールを含む炭水化物混合物と、（ｃ）塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と、（ｄ）Ｌ－ヒスチジンと、（ｅ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む薬学的組成物を対象とする。一実施形態では、薬学的組成物は、約１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のスクロース（例えば、約１．２％（ｗ／ｖ）または約１．７％（ｗ／ｖ）のスクロース）、または約１０ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌのスクロース（例えば、約１１．９ｍｇ／ｍｌまたは約１６．７ｍｇ／ｍｌのスクロース）を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、約２％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトール（例えば、約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールまたは約３．３％（ｗ／ｖ）のマンニトール）、または約２０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのマンニトール（例えば、約２３．８ｍｇ／ｍｌのマンニトールまたは約３３．３ｍｇ／ｍｌのマンニトール）を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は、約５０ｍＭ～約６０ｍＭのＮａＣｌ（例えば、約５５．６ｍＭのＮａＣｌ）、または、約３ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ（例えば、約３．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ）を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約２０ｍＭ～約４０ｍＭのＬ－ヒスチジン（例えば、約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンまたは約３５ｍＭのＬ－ヒスチジン）、または、約３ｍｇ／ｍｌ～約６ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン（例えば、約３．８８ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジンまたは約５．４３ｍｇ／ｍｌのＬ－ヒスチジン）を含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、約０．００８％（ｗ／ｖ）～約０．０２０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０（例えば、約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０、あるいは、約０．０１４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０）、または約０．０８ｍｇ／ｍｌ～約０．２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０（例えば、約０．１０％ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０、あるいは、約０．１４ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０またはポリソルベート８０）を含む。
【０００８】
薬学的組成物は、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドを含むことができ、ｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸１～６４２と少なくとも９０％または９５％同一のアミノ酸配列を含む第１のサブユニット、及び、配列番号４のアミノ酸１～２２７と少なくとも９０％～１００％同一のアミノ酸配列を含む第２のサブユニットを含む、ｒＦＩＸＦｃポリペプチドである。
【０００９】
いくつかの態様では、ＩＸ因子活性を有するｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドは、約２５ＩＵ／ｍｌ～約１２００ＩＵ／ｍｌ（例えば、５０ＩＵ／ｍｌ、１００ＩＵ／ｍｌ、２００ＩＵ／ｍｌ、４００ＩＵ／ｍｌ、または６００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチド）の濃度で存在する。
【００１０】
一態様では、薬学的組成物は、（ａ）約２５ＩＵ／ｍｌ～約７００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｃ）約２％（ｗ／ｖ）～約４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、（ｄ）約５０ｍＭ～約６０ｍＭのＮａＣｌと、（ｅ）約２０ｍＭ～約４０ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｆ）約０．００８％（ｗ／ｖ）～約０．０１５％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含む。例えば、薬学的組成物は、（ａ）約５０ＩＵ／ｍｌ、約１００ＩＵ／ｍｌ、約２００ＩＵ／ｍｌ、または約４００ＩＵ／ｍｌのｒＦＩＸＦＢＰポリペプチドと、（ｂ）約１．２％（ｗ／ｖ）のスクロースと、（ｃ）約２．４％（ｗ／ｖ）のマンニトールと、
（ｄ）約５５．６ｍＭのＮａＣｌと、（ｅ）約２５ｍＭのＬ－ヒスチジンと、（ｆ）約０．０１０％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０またはポリソルベート８０と、を含むことができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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