特許ウォッチ

公開番号2025160895
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-23
出願番号2025062486
出願日2025-04-04
発明の名称イミダゾール誘導体の医薬用途
出願人株式会社三和化学研究所
代理人
主分類A61K 31/4178 20060101AFI20251016BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】
本発明の課題は、α1A受容体に対して強い作動作用を示す新規医薬を提供することである。
【解決手段】
次の一般式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。本発明の医薬は、優れたアドレナリンα1A受容体作動作用を有しており、起立性低血圧、本態性低血圧、各種疾患若しくは状態に伴う急性低血圧、及び尿失禁の予防薬又は治療薬となる。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025160895000170.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">30</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">24</com:WidthMeasure> </com:Image> 〔式中、R¹は、水素原子又はC₁～C₃アルキル基を意味し;Zは置換フェニルアミノ基、置換フェニルオキシ基、置換フェニルチオ基、置換チエニルアミノ基等からなる群から選択される。〕
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
次の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
TIFF
2025160895000138.tif
30
24
〔式中、Ｒ
１
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｚは以下の式からなる群から選択される。
TIFF
2025160895000139.tif
30
153
（式中、Ｒ
２
は、水素原子、フッ素原子、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｒ
３
は以下の式からなる群から選択される。
TIFF
2025160895000140.tif
83
137
（式中、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
Ｒ
４
はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
５
は、水素原子、フッ素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
６
は、水素原子、フッ素原子、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
７
は、水素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基、又はシクロプロピル基を意味する。
Ｒ
８
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
９
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｒ
１０
は、水素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基、又はシアノ基を意味する。
なお、Ｒ
６
がＣ
続きを表示（約 6,200 文字）【請求項２】
次の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、請求項１に記載の医薬。
TIFF
2025160895000141.tif
30
24
〔式中、Ｒ
１
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｚは以下の式からなる群から選択される。
TIFF
2025160895000142.tif
31
154
（式中、Ｒ
２
は、水素原子、フッ素原子、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｒ
３
は以下の式からなる群から選択される。
TIFF
2025160895000143.tif
83
138
（式中、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
Ｒ
４
はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
５
は、水素原子、フッ素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
６
は、水素原子、フッ素原子、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
７
は、水素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基、又はシクロプロピル基を意味する。
Ｒ
８
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
９
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｒ
１０
は、水素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基、又はシアノ基を意味する。
なお、Ｒ
６
がＣ
【請求項３】
前記化合物のＲ
３
が以下の式
TIFF
2025160895000149.tif
82
138
〔式中、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
Ｒ
４
はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
５
は、水素原子、フッ素原子、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
６
は、水素原子、フッ素原子、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
７
は、水素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基、又はシクロプロピル基を意味する。
Ｒ
８
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
９
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｒ
１０
は、水素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基、又はシアノ基を意味する。
なお、Ｒ
６
がＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基であるときは、Ｒ
７
及びＲ
８
は水素原子であり、Ｒ
８
がＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基であるときは、Ｒ
６
は水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ
７
は水素原子である。
ただし、Ｚが
TIFF
2025160895000150.tif
30
25
であるときは、Ｒ
３
は、４位で結合し３位がＲ
９
【請求項４】
前記化合物のＲ
３
が以下の式
TIFF
2025160895000154.tif
82
136
〔式中、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
Ｒ
４
はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
５
は、水素原子、フッ素原子、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
６
は、水素原子、フッ素原子、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
７ａ
は、水素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基、又はシクロプロピル基を意味する。
Ｒ
７ｂ
は、水素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基、又はシクロプロピル基を意味する。
Ｒ
８
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
９
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｒ
１０
は、水素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基、又はシアノ基を意味する。
なお、Ｒ
６
がＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基であるときは、Ｒ
７
及びＲ
８
は水素原子であり、Ｒ
８
がＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基であるときは、Ｒ
６
は水素原子又はフッ素原子、Ｒ
７
は水素原子である。
【請求項５】
前記化合物のＲ
３
が以下の式
TIFF
2025160895000156.tif
81
135
〔式中、Ｒ
４
はそれぞれ独立して、水素原子又はメトキシ基を意味する。
Ｒ
５
は、水素原子、フッ素原子、又はメトキシ基を意味する。
Ｒ
６
は、水素原子、フッ素原子、又はメトキシ基を意味する。
Ｒ
７ａ
は、水素原子、メトキシ基、又はシクロプロピル基を意味する。
Ｒ
７ｂ
は、水素原子、メチル基、又はメトキシ基を意味する。
Ｒ
８
は、水素原子又はメトキシ基を意味する。
Ｒ
９
は、水素原子又はメチル基を意味する。
Ｒ
１０
は、水素原子、メチル基、メトキシ基、又はシアノ基を意味する。
なお、Ｒ
６
がメトキシ基であるときは、Ｒ
７ａ
及びＲ
８
は水素原子であり、Ｒ
６
がフッ素原子であるときは、Ｒ
８
は水素原子であり、Ｒ
８
がメトキシ基であるときは、Ｒ
６
は水素原子又はフッ素原子、Ｒ
７ａ
は水素原子である。
ただし、Ｚが
TIFF
2025160895000157.tif
22
25
であるときは、Ｒ
３
は、４位で結合した３－メチルピラゾールではなく；
また、Ｚが
TIFF
2025160895000158.tif
20
26
であるときは、Ｒ
３
は、３位で結合した無置換ピリジン、４位で結合した３－メチルピラゾール、３位で結合した２－メトキシピリジン、３位で結合した４－メトキシピリジン、又は２位で結合した無置換チオフェンのいずれでもなく；
また、Ｚが
TIFF
2025160895000159.tif
30
25
であるときは、Ｒ
３
は、５位で結合した無置換ピリミジン、４位で結合した３－メチルピラゾール、３位で結合した２－メトキシピリジン、３位で結合した４－メトキシピリジン、又は２位で結合した無置換チオフェンのいずれでもなく；
また、Ｚが
TIFF
2025160895000160.tif
30
26
であり、Ｒ
２
がメチル基であるときは、Ｒ
３
は、３位で結合した無置換ピリジン、３位で結合した２－メトキシピリジン、３位で結合した４－メトキシピリジン、又は２位で結合した無置換チオフェンのいずれでもなく；
また、Ｚが前記同様で、Ｒ
２
が水素原子であるときは、Ｒ
３
は、３位で結合した無置換ピリジン、４位で結合した３－メチルピラゾール、又は２位で結合した無置換チオフェンのいずれでもなく；
また、Ｚが前記同様で、Ｒ
２
がフッ素原子であるときは、Ｒ
３
は、３位で結合した無置換ピリジン、５位で結合した４－メチルピリミジン、３位で結合した２－メトキシピリジン、又は２位で結合した無置換チオフェンのいずれでもなく；
また、Ｚが
TIFF
2025160895000161.tif
30
25
【請求項６】
前記化合物のＲ
３
が以下の式
TIFF
2025160895000162.tif
49
144
〔式中、Ｒ
４
はそれぞれ独立して、水素原子又はメトキシ基を意味する。
Ｒ
５
は、水素原子、フッ素原子、又はメトキシ基を意味する。
Ｒ
６
は、水素原子、フッ素原子、又はメトキシ基を意味する。
Ｒ
７ａ
は、水素原子、メトキシ基、又はシクロプロピル基を意味する。
Ｒ
７ｂ
は、メトキシ基を意味する。
Ｒ
８
は、水素原子又はメトキシ基を意味する。
Ｒ
９
は、水素原子又はメチル基を意味する。
なお、Ｒ
６
がメトキシ基であるときは、Ｒ
７ａ
及びＲ
８
は水素原子であり、Ｒ
６
がフッ素原子であるときは、Ｒ
８
は水素原子であり、Ｒ
７ａ
がメトキシ基であるときは、Ｒ
６
はフッ素原子、Ｒ
８
は水素原子である。
ただし、Ｚが
TIFF
2025160895000163.tif
30
99
であるときは、Ｒ
３
は３位で結合した無置換ピリジンではない。〕
からなる群から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩である、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
前記化合物のＺが以下の式
TIFF
2025160895000164.tif
30
96
からなる群から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩である、請求項２に記載の医薬。
【請求項８】
前記化合物のＺが以下の式
TIFF
2025160895000165.tif
31
69
からなる群から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩である、請求項２に記載の医薬。
【請求項９】
前記化合物のＺが以下の式
TIFF
2025160895000166.tif
30
25
〔式中、Ｒ
２
は、水素原子、メチル基、又はフッ素原子を意味する。〕
であり、
Ｒ
３
が以下の式
TIFF
2025160895000167.tif
54
87
〔式中、Ｒ
４
は水素原子又はメトキシ基を意味する。〕
からなる群から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩である、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
前記化合物のＺが以下の式
TIFF
2025160895000168.tif
23
25
であり、
Ｒ
３
が以下の式
TIFF
2025160895000169.tif
53
137
〔式中、Ｒ
４
は、水素原子又はメトキシ基を意味する。
Ｒ
６
は、水素原子又はフッ素原子を意味する。
Ｒ
７ａ
は、水素原子、メチル基、メトキシ基、又はシクロプロピル基を意味する。
Ｒ
７ｂ
は、水素原子、メチル基、又はメトキシ基を意味する。
なお、Ｒ
６
が水素原子であるときは、Ｒ
７ａ
は、メトキシ基又はシクロプロピル基を意味し、Ｒ
７ａ
がメチル基であるときは、Ｒ
６
はフッ素原子であり、Ｒ
７ａ
がシクロプロピル基であるときは、Ｒ
６
は水素原子である。〕
からなる群から選択される化合物又はその薬理学的に許容される塩である、請求項８に記載の医薬。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾール誘導体の医薬用途に関するものである。
続きを表示（約 2,700 文字）【背景技術】
【０００２】
エピネフリン及びノルエピネフリンはカテコールアミンと総称される神経伝達物質の一種であり、主に副腎髄質や交感神経終末から分泌され、交感神経の情報伝達に関与している。これらの作用発現に関与するアドレナリン受容体はα受容体とβ受容体に大別され、α受容体にはα1、α2の２種類のサブタイプが存在する。この中で、α1受容体は、さらにα1A受容体、α1B受容体、α1D受容体の３種類のサブタイプがあり、いずれも平滑筋収縮に関与する。その中でもα1A受容体の活性化は血圧の上昇に強く寄与することが報告されている（非特許文献１及び２）。
【０００３】
α1受容体の作動により血管平滑筋が収縮することから、α1受容体作動薬は臨床で昇圧薬として使用されている。現在、臨床で使用されるα1受容体作動薬としてはミドドリン、エチレフリン、フェニレフリン等が知られているが、その種類は限られている。
【０００４】
α1受容体作動薬として、Ｎ－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－（オキサゾール－５－イル）アニリンや５－（２－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メトキシ）フェニル）イソキサゾール（非特許文献３）が報告されている。これらの化合物はα1A作動作用を有しているが、ビアリール構造中に、オキサゾール環又はイソキサゾール環を有していない本願発明の化合物とは構造が異なるものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Circulation 100 2336-2343 1999
J Pharmacol Exp Ther 274 97-103 1995
Bioorg Med Chem Lett 12 3449-3452 2002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
α1A受容体の活性化が血圧の上昇に重要な役割を担うことから、本発明は昇圧薬として使用可能な、α1A受容体に対して強い作動作用を示す医薬を提供することを課題とする。即ち、α1A受容体活性化に基づく、起立性低血圧、本態性低血圧、各種疾患若しくは状態に伴う急性低血圧、及び尿失禁の優れた治療薬又は予防薬となりうる医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記の課題を解決するために、新規構造を有するアドレナリンα1A受容体作動薬の創製を目指して鋭意研究を重ねた。その結果、以下の一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理上許容される塩が、非常に優れたアドレナリンα1A受容体作動作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬が提供される。本明細書中では、これらの化合物及びその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬を「本発明の医薬」と記す。本発明は、以下の（１）～（１６）等の実施形態として示すことができる。
【０００９】
（１）次の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
TIFF
2025160895000001.tif
30
24
〔式中、Ｒ
１
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｚは以下の式からなる群から選択される。
TIFF
2025160895000002.tif
28
141
（式中、Ｒ
２
は、水素原子、フッ素原子、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｒ
３
は以下の式からなる群から選択される。
TIFF
2025160895000003.tif
77
128
（式中、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
Ｒ
４
はそれぞれ独立して、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
５
は、水素原子、フッ素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
６
は、水素原子、フッ素原子、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
７
は、水素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基、又はシクロプロピル基を意味する。
Ｒ
８
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基を意味する。
Ｒ
９
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｒ
１０
は、水素原子、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル基、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ基、又はシアノ基を意味する。
なお、Ｒ
６
がＣ
【００１０】
（２）次の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、（１）に記載の医薬。
TIFF
2025160895000004.tif
30
24
〔式中、Ｒ
１
は、水素原子又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
Ｚは以下の式からなる群から選択される。
TIFF
2025160895000005.tif
28
141
（式中、Ｒ
２
は、水素原子、フッ素原子、又はＣ
１
～Ｃ
３
アルキル基を意味する。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許