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公開番号2025160167
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-22
出願番号2025106071,2022142833
出願日2025-06-24,2009-02-10
発明の名称転移期前立腺癌を治療する方法
出願人フエリング・インターナシヨナル・センター・エス・アー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 38/08 20190101AFI20251015BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】対象の転移期前立腺癌を治療するための組成物を提供する。
【解決手段】デガレリクスを含む組成物とその使用方法が提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
対象の転移期前立腺癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｓｔａｇｅｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎ
ｃｅｒ）を治療するためのデガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）を含む組成物。
続きを表示（約 900 文字）【請求項２】
前記対象の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）の基準値（ｂａｓｅｌｉｎｅｌ
ｅｖｅｌ）（治療前）が約１５０ＩＵ／Ｌ以上、例えば、約１６０ＩＵ／Ｌ以上である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記対象の血清アルカリホスファターゼの基準値が２００ＩＵ／Ｌ以上である、請求項１
または２に記載の組成物。
【請求項４】
治療のおよそ第６０日から第３６４日の間の期間の、前記対象の血清アルカリホスファタ
ーゼ値が、前記基準値（Ｓ-ＡＬＰ）より少なくとも５０ＩＵ／Ｌ以上減少する、請求項
１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
治療の第３６４日から第４５０日の間の期間の、前記対象の血清アルカリホスファターゼ
値が、前記基準値（Ｓ-ＡＬＰ）より約５０ＩＵ／Ｌ以上減少する、請求項１から４のい
ずれかに記載の組成物。
【請求項６】
治療の第１１２日から第３６４日の間の期間の、前記対象の血清アルカリホスファターゼ
値が、前記基準値（Ｓ-ＡＬＰ）より約９０ＩＵ／Ｌ以上減少する、請求項１から５のい
ずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記対象のヘモグロビン（Ｈｂ）値が１３０ｇ／Ｌ以下である、請求項１から６のいずれ
かに記載の組成物。
【請求項８】
前記対象の血清アルカリホスファターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）の基準値が３００ＩＵ／Ｌ以上で
ある、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
治療の第１１２日から第３６４日の間の期間の、前記対象の血清アルカリホスファターゼ
値が、前記基準値（Ｓ-ＡＬＰ）より約１６０ＩＵ／Ｌ以上減少する、請求項６および７
のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記対象は、５０ｎｇ／ｍＬ以上のＰＳＡ値を有する、請求項１から９のいずれかに記載
の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
前立腺癌は、男性の癌に関連した死亡の約９％を占める、先進工業国の男性の罹患率お
よび死亡率の主な原因である。前立腺癌は、肺癌に続く、米国人男性の癌死亡の２番目に
主な原因である。米国癌協会（ＡｍｅｒｉｃａｎＣａｎｃｅｒＳｏｃｉｅｔｙ）は、
２７，０５０人の米国の男性が２００７年に前立腺癌で死亡したと推定している。欧州で
は、前立腺癌は、欧州の男性の癌による死亡の３番目に最も多い原因であり、２００６年
に８７，４００例の死亡が推定されている（Ｆｅｒｌａｙｅｔａｌ．（２００７）
Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．；１８：５８１-９２；Ｌｕｋｋａｅｔａｌ．（２
００６）Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．；１３：８１-９３を参照）。
続きを表示（約 4,600 文字）【０００２】
１０例中９例を超える前立腺癌が、限局期および局所進行期（ｌｏｃａｌｉｚｅｄａ
ｎｄｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｓｅｄｓｔａｇｅｓ）に発見される。癌がない同じ
年齢および人種の男性と比較して（相対生存）、限局期および局所進行期癌があると診断
された男性の５年相対生存率は、ほぼ１００％である。しかしながら、診断時に身体の遠
位部にすでに広がった転移期前立腺癌がある男性の５年相対生存率は、約３２％しかない
（ＣａｎｃｅｒＴｒｅｎｄｓＰｒｏｇｒｅｓｓＲｅｐｏｒｔ（ｈｔｔｐ：／／
ｐｒｏｇｒｅｓｓｒｅｐｏｒｔ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ；ＳＥＥＲＰｒｏｇｒａｍ
、およびＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＨｅａｌｔｈＳｔａｔｉｓｔｉｃ
ｓ；ｈｔｔｐ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／を参照）。この最後の転移期では
、生存率の急降下は、痛み（例えば、骨の痛み）、体重減少、および疲労を含む症状を伴
う。したがって、骨転移性腫瘍細胞成長の低減または延期につながる治療は、最大で約３
年以上となる場合がある、平均余命の増加を提供するだけでなく、これらの症状が改善さ
れるにつれて、生活の質（ＱｏＬ）の向上も提供する。
【０００３】
前立腺癌の大部分がテストステロン依存性に増殖するため、現在の進行前立腺癌の医療
管理は、両側精巣摘除によって、またはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体
作用薬の投与によって達成され得る、アンドロゲン遮断等のホルモンに基づいた治療を伴
う。精巣の摘出（去勢）が、長年、前立腺癌の成長を低減するための手段として、男性ホ
ルモンの分泌を防止する標準的方法であった。近年、男性ホルモンの分泌を、アンドロゲ
ンの合成を調節する、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の産生を妨害することによる化学的手段
によって障害するようになってきている。無作為研究からの証拠は、リンパ節転移の有無
にかかわらず、非転移性局所進行疾患における早期の内分泌療法が、延命効果と関連する
ことを強く示唆している（Ｇｒａｎｆｏｒｓｅｔａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｕｒ
ｏｌ．１５９：２０３０-３４；Ｍｅｓｓｉｎｇｅｔａｌ．（１９９９）Ｎ
．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１７８１-８８；ａｎｄ（１９９７）Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．７９：２３５-４６を参照）。
【０００４】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の産生を促進
するように下垂体の中の受容体と相互作用する、視床下部によって産生される天然ホルモ
ンである。ＬＨ産生を減少させるために、ロイプロリドおよびゴセレリン等の、ＧｎＲＨ
受容体（ＧｎＲＨ-Ｒ）の作用薬が開発されてきた。ＧｎＲＨ-Ｒ作用薬は、最初にＬＨ放
出を促進するように作用し、長期治療後に初めて、ＬＨがもはや産生されないように、Ｇ
ｎＲＨ-Ｒを脱感作するように作用する。作用薬によるＬＨ産生の初期刺激は、作用薬療
法に対する初期反応が、患者の症状の改善よりもむしろ悪化である（例えば、腫瘍成長が
増加する場合がある）ように、男性ホルモンの産生の初期急増につながる。「テストステ
ロン急増」または「発赤反応」として知られている、この減少は、２～４週間も持続し得
る。加えて、作用薬の各連続投与は、症状をさらに悪化させ得る、付加的な少量ＬＨ急増
（「急性増悪」現象として知られている）を引き起こし得る。テストステロン急増は、前
立腺癌を刺激して、現在の症状の悪化、または脊髄圧迫、骨の痛み、および尿道閉塞等の
新規症状の出現につながり得る（Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ．（１９９０）Ｊ．
Ｕｒｏｌ．１４０：１４７９-８０；Ｂｏｃｃｏｎ-Ｇｉｂｏｄｅｔａｌ．（
１９８６）Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．１２：４００-４０２）。ＧｎＲＨ作用薬療法用
ロイプロリド（同様に、リュープリンまたはＬＵＰＲＯＮＤＥＰＯＴ）の相対的効力お
よび安全性（副作用を含む）が、当技術分野において公知である（例えば、Ｐｅｒｓａｄ
（２００２）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．５６：３８９-９６；
Ｗｉｌｓｏｎｅｔａｌ．（２００７）ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ
．Ｄｒｕｇｓ１６：１８５１-６３；およびＢｅｒｇｅｓｅｔａｌ．（２００
６）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．２２：６４９-５５を参照）。テ
ストステロン急増（発赤反応）を回避するために取られている１つのアプローチは、完全
アンドロゲン除去療法（ＡＡＴ）として知られている、フルタミド等の抗アンドロゲンと
、ＧｎＲＨ-Ｒ作用薬の投与を組み合わせるものである。抗アンドロゲンと組み合わせた
、ＧｎＲＨ-Ｒ作用薬によるホルモン療法は、補助療法として知られている根治的前立腺
摘出術前の前治療として使用されてきた。しかしながら、抗アンドロゲンの使用は、重篤
な肝臓および胃腸の副作用と関連する。
【０００５】
抗アンドロゲンと関連する欠点は、ＧｎＲＨ作用薬と関連する「テストステロン急増」
または「発赤反応」を克服するように、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ-
Ｒ）の拮抗薬の開発につながってきた。ＧｎＲＨ拮抗薬は、ＧｎＲＨ受容体に競争的に結
合し、それを遮断し、ＬＨおよび卵胞刺激ホルモンホルモン（ＦＳＨ）分泌の急速な減少
を引き起こし、それにより、初期刺激／急増を伴わずにテストステロン産生を低減する。
しかしながら、ＧｎＲＨ拮抗薬ペプチドが、しばしば、ヒスタミン放出活性と関連する。
ヒスタミン放出が浮腫および掻痒等の副作用をもたらすため、このヒスタミン放出活性は
、そのような拮抗薬の臨床的使用にとって深刻な障害を表す。
【０００６】
改良されたＧｎＲＨ拮抗薬の模索によって、アンチド（Ａｎｔｉｄｅ）、セトロレリッ
クス（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、およびアンタレリックス（Ａｎｔａｒｅｌｉｘ）（米国
特許第５，５１６，８８７号）の作製がもたらされてきた。５位および６位においてその
ような著しく修飾されたまたは非天然アミノ酸を有する、ＧｎＲＨ拮抗薬は、良好な生物
学的効果を示し、Ａｐｈ上に構築されたものは、概して、特に効能があると見なされる。
特異に有用なものは、アザリンＢ（ＡｚａｌｉｎｅＢ）である。国特許第５，５０６，
２０７号はまた、５位および６位に残基のアシル化アミノ置換フェニルアラニン側鎖を伴
う、生物学的効能ＧｎＲＨ拮抗薬も開示している。そのようなデカペプチドの１つは、ア
シリン（Ａｃｙｌｉｎｅ）である。
【０００７】
この一群のＧｎＲＨ拮抗薬の魅力的な性質にもかかわらず、副作用が観察されている。
ＧｎＲＨ拮抗薬アバレリックス（ＰＬＥＮＡＸＩＳ）の相対的効力および安全性（副作用
を含む）が報告されている（例えば、Ｍｏｎｇｉａｔ-Ａｒｔｕｓｅｔａｌ．（２
００４）ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５：２１７１-９
；およびＤｅｂｒｕｙｎｅｅｔａｌ．（２００６）ＦｕｔｕｒｅＯｎｃｏｌ．
２：６７７-９６を参照）。そのようなものとして、なおもさらに改良されたＧｎＲＨ
拮抗薬、特に、生物学的作用の長い持続時間、および改良された安全性プロファイルを組
み合わせるものについて、模索が継続されている。
【０００８】
前立腺癌の治療のためのＧｎＲＨ拮抗薬、デガレリクスに関する、いくつかの交付済み
特許および特許出願において、これらの望ましい特徴が扱われている（例えば、その内容
が全体で参照することにより本明細書に組み込まれる、欧州特許第ＥＰ１００３７７４
号、米国特許第ＵＳ５，９２５，７３０号、米国特許第ＵＳ６，２１４，７９８号、欧
州特許第ＥＰ０２７４９０００．２号、および米国特許第Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．１２／１
５５，８９７号、および欧州特許第ＥＰ０８２５０７０３．９号を参照）。加えて、米
国特許第Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６１／０２７，７４２は、全身性アレルギー反応を伴わずに
、デガレリクスが良好な耐性を示すことを実証する、多施設無作為臨床研究における長期
評価の結果を開示している。デガレリクス治療はまた、テストステロン（Ｔ）急増を伴わ
ずに、テストステロンの急速かつ著しい持続的抑制、ならびに良好な効力および安全性所
見をもたらした。
【発明の概要】
【０００９】
しかしながら、継続的調査によって、前立腺および他の癌の一般予防および治療の進歩
を可能にしてきたが、癌の後期転移期において罹患している患者に対処することには、ほ
とんど、または全く焦点が当てられてこなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、部分的には、転移期前立腺癌の患者、および／または５０ｎｇ／ｍＬ以上の
ＰＳＡ値を有する患者へのＧｎＲＨ拮抗薬デガレリクスの投与が、血清アルカリホスファ
ターゼ（Ｓ-ＡＬＰ）の顕著で長期的な減少を提供するという、驚くべき所見に基づく。
この減少は、（例えば、骨格）転移のより良好な制御を示す（実施例１、図１-４、表２
を参照）。これらの結果はさらに、デガレリクスの投与が、限局性または局所進行期前立
腺癌（ｌｏｃａｌｉｚｅｄａｎｄｌｏｃａｌｌｙａｄｖｕｌａｎｓｅｄｓｔａｇ
ｅｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ）から転移期への進行を遅延または予防する場合が
あることを示す。さらに、これらの結果は、これらの患者へのデガレリクスの投与が、ホ
ルモン抵抗性期への進行を遅らせることに関連することを示す。とりわけ、このＳ-ＡＬ
Ｐの顕著な長期的減少は、ＧｎＲＨ作用薬ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）の投与
後には示されない。
（【００１１】以降は省略されています）

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