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公開番号2025160133
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-22
出願番号2025062844
出願日2025-04-07
発明の名称打錠圧によるアピキサバン含有錠剤の崩壊時間の変動を抑制する方法、並びに、アピキサバン含有錠剤およびその製造方法
出願人東和薬品株式会社
代理人弁理士法人アスフィ国際特許事務所
主分類A61K 31/4545 20060101AFI20251015BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明は、薬効成分としてアピキサバンを含有する錠剤を製造するにあたり、打錠圧によるアピキサバン含有錠剤の崩壊時間の変動を抑制する方法、薬効成分としてアピキサバンを含有し、所定の崩壊性を示す錠剤を簡便に製造する方法、及び薬効成分としてアピキサバンを含有し、所定の崩壊性を示し、簡便に製造することが可能な錠剤を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明に係る打錠圧によるアピキサバン含有錠剤の崩壊時間の変動を抑制する方法は、非晶質アピキサバンを含有する打錠末に、膨潤度が100%超である第1膨潤性崩壊剤、及び前記第1膨潤性崩壊剤よりぬれ時間が短い第2膨潤性崩壊剤を配合することを特徴とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
打錠圧によるアピキサバン含有錠剤の崩壊時間の変動を抑制する方法であって、
非晶質アピキサバンを含有する打錠末に、膨潤度が１００％超である第１膨潤性崩壊剤、及び前記第１膨潤性崩壊剤よりぬれ時間が短い第２膨潤性崩壊剤を配合することを特徴とする方法。
続きを表示（約 640 文字）【請求項２】
前記第１膨潤性崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種の膨潤性崩壊剤を用いる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第２膨潤性崩壊剤としてクロスポビドンを用いる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記非晶質アピキサバンが固体分散体に含まれ、前記固体分散体が前記非晶質アピキサバンに加えて糖アルコールを含有する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記固体分散体における前記糖アルコールの割合が、４質量％以上、１０質量％以下である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
薬効成分としてアピキサバンを含有する錠剤を製造するための方法であって、
非晶質アピキサバン、膨潤度が１００％超である第１膨潤性崩壊剤、及び前記第１膨潤性崩壊剤よりぬれ時間が短い第２膨潤性崩壊剤を含有する打錠末を調製する工程、及び、
前記打錠末を打錠する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
非晶質アピキサバン、膨潤度が１００％超である第１膨潤性崩壊剤、及び前記第１膨潤性崩壊剤よりぬれ時間が短い第２膨潤性崩壊剤を含有することを特徴とする錠剤。
【請求項８】
前記非晶質アピキサバンが固体分散体に含まれ、前記固体分散体が前記非晶質アピキサバンに加えて糖アルコールを含有する請求項７に記載の錠剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効成分としてアピキサバンを含有する錠剤を製造するにあたり、打錠圧によるアピキサバン含有錠剤の崩壊時間の変動を抑制する方法、薬効成分としてアピキサバンを含有し、所定の崩壊性を示す錠剤を簡便に製造する方法、及び薬効成分としてアピキサバンを含有し、所定の崩壊性を示し、簡便に製造することが可能な錠剤に関するものである。
続きを表示（約 2,000 文字）【背景技術】
【０００２】
アピキサバン（化学名：１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド）は、外因性および内因性の血液凝固経路の収束点である第Ｘａ因子を阻害することにより、その下流のプロトロンビンからトロンビンへの変換を抑制し、直接的な抗血液凝固作用および間接的な抗血小板作用を示す薬剤である（非特許文献１）。
【０００３】
アピキサバンは、水にほとんど溶けないため（非特許文献１）、製剤からのアピキサバンの放出を制御するための技術が種々開発されている。例えば特許文献１には、アピキサバンの放出を制御するための、アピキサバンの溶解性改良形態を含む製剤形が開示されている。また、特許文献２には、効率的で、より経済的で、危険がより少なく、且つ環境に配慮された、非晶質アピキサバンを含む組成物が開示されている。特許文献３には、アピキサバンの粒径と製剤の溶出性との関係が記載されており、特許文献４には、アピキサバンとヒドロキシエチルセルロースを含む顆粒を含むことにより溶出性が改善された医薬組成物が開示されている。
【０００４】
本発明者らは、特定の結晶化阻害剤を用いて薬効成分であるアピキサバンを非晶質化すれば、アピキサバンの溶出性が顕著に改善されることを見出して、特許出願している（特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
特表２０１２－５３０１４１号公報
国際公開第２０１３／１６４８３９号パンフレット
国際公開第２０１７／１８２９０８号パンフレット
国際公開第２０２０／１２７８１９号パンフレット
特開２０２３－８９９４号公報
【非特許文献】
【０００６】
「エリキュース（登録商標）錠２．５ｍｇエリキュース（登録商標）錠５ｍｇ」添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述したように、薬効成分としてアピキサバンを含有し、その溶出性が改善された製剤は種々開発されている。しかし錠剤の場合には、打錠圧が多少変化しても所定範囲の崩壊性が示されれば、製造条件を厳密に調整する必要が無くなり、製造を簡便に行えるようになる。
そこで本発明は、薬効成分としてアピキサバンを含有する錠剤を製造するにあたり、打錠圧によるアピキサバン含有錠剤の崩壊時間の変動を抑制する方法、薬効成分としてアピキサバンを含有し、所定の崩壊性を示す錠剤を簡便に製造する方法、及び薬効成分としてアピキサバンを含有し、所定の崩壊性を示し、簡便に製造することが可能な錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、非晶質化されたアピキサバンと、特定の崩壊剤を混合して打錠することにより、打錠圧によるアピキサバン含有錠剤の崩壊時間の変動を抑制できることを見出して、本発明を完成した。
以下、本発明を示す。
【０００９】
［１］打錠圧によるアピキサバン含有錠剤の崩壊時間の変動を抑制する方法であって、
非晶質アピキサバンを含有する打錠末に、膨潤度が１００％超である第１膨潤性崩壊剤、及び前記第１膨潤性崩壊剤よりぬれ時間が短い第２膨潤性崩壊剤を配合することを特徴とする方法。
［２］前記第１膨潤性崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種の膨潤性崩壊剤を用いる前記［１］に記載の方法。
［３］前記第２膨潤性崩壊剤としてクロスポビドンを用いる前記［１］または［２］に記載の方法。
［４］前記非晶質アピキサバンが固体分散体に含まれ、前記固体分散体が前記非晶質アピキサバンに加えて糖アルコールを含有する前記［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［５］前記固体分散体における前記糖アルコールの割合が、４質量％以上、１０質量％以下である前記［４］に記載の方法。
【００１０】
［６］薬効成分としてアピキサバンを含有する錠剤を製造するための方法であって、
非晶質アピキサバン、膨潤度が１００％超である第１膨潤性崩壊剤、及び前記第１膨潤性崩壊剤よりぬれ時間が短い第２膨潤性崩壊剤を含有する打錠末を調製する工程、及び、
前記打錠末を打錠する工程を含むことを特徴とする方法。
（【００１１】以降は省略されています）

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