特許ウォッチ

公開番号2025137508
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-19
出願番号2025097551,2020134467
出願日2025-06-11,2020-08-07
発明の名称GLA遺伝子に突然変異を有する患者のファブリー病を治療する方法
出願人アミカスセラピューティックスインコーポレイテッド
代理人園田・小林弁理士法人
主分類A61K 31/445 20060101AFI20250911BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】 GLA遺伝子に突然変異を有する患者のファブリー病を治療する方法を提供する。
【解決手段】ファブリー病と診断された患者を治療する方法及びファブリー病と診断されたか又はそれを有する疑いがある患者のα-ガラクトシダーゼAを増強する方法が提供される。特定の方法は、α-ガラクトシダーゼAの薬理学的シャペロンの治療有効用量を患者に投与することを含み、ここで、患者は、α-ガラクトシダーゼAをコードする核酸配列に突然変異を有する。ファブリー病の治療への薬理学的シャペロンの使用及びファブリー病の治療における使用のための組成物も記載される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
対象のファブリー病を治療する方法であって、
前記対象に対応する突然変異情報にアクセスすることであって、前記突然変異情報は、１つ以上のα－ガラクトシダーゼＡ突然変異を同定する、アクセスすること；
前記突然変異情報に基づき、前記対象が、表２に同定されるとおりの少なくとも１つの突然変異を有すると決定すること；及び
表２に同定されるとおりの少なくとも１つの突然変異を有すると決定された前記対象にミガラスタット又はその塩を投与すること
を含む方法。
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
前記対象が、表２に同定されるとおりの少なくとも１つの突然変異を有すると決定することは、
表２に同定される突然変異セットからの２つ以上の突然変異を同定するデータストアへの問い合わせを開始すること；及び
前記突然変異情報及びまた表２に前記少なくとも１つの突然変異の表現があると同定する問い合わせ結果を受信すること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記データストアは、表１に同定される別の突然変異セットからの２つ以上の突然変異を更に同定する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記データストアは、表２に同定される前記突然変異セットの少なくとも５０％を含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記問い合わせは、表２の前記突然変異の少なくとも一部を同定するデータストアを制御するウェブサーバによってホストされる特定のウェブページにアクセスすることによって開始される、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記問い合わせは、
ウェブサイト上の特定のウェブページにアクセスすること；
前記突然変異情報の少なくとも一部を同定する入力を前記特定のウェブページにおいて提供すること；及び
前記問い合わせの実施を求める電子的要求であって、前記入力の表現を含む電子的要求をウェブサーバに送るオプションを前記ウェブページにおいて選択すること
によって開始され；
前記問い合わせ結果は、前記問い合わせに応答して前記ウェブサーバから受信され、且つ前記ウェブサイト上の前記特定のウェブページ又は別のウェブページに表示される、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つの突然変異は、α－ガラクトシダーゼＡのアミノ酸残基５～１４、１７～１８、２０～３０、３２～３３、３６～３９、４１、４３、４５～４６、４８、５０～５１、５３～５６、５８～６２、６４～８９、９１、９６～９９、１０１～１０２、１０４～１１０、１１３～１１７、１２１、１２３～１３１、１３３、１３５～１４１、１４３～１５３、１５６～１６２、１６４～１６７、１６９、１７１、１７３、１７５～１７８、１８０～１８２、１８４～２０１、２０３、２０４、２０６～２２２、２２４、２２７～２３０、２３２～２３３、２３５、２３７～２６１、２６３～２６５、２６７～２７０、２７２～２７３、２７５、２７７～２７８、２８０～２８６、２８８～２８９、２９１～２９２、２９４～２９５、２９７～３００、３０２～３０４、３０６～３２２、３２４～３２７、３２９～３３９、３４１、３４３～３４４、３４６～３５７、３５９、３６２～３７１、３７３～３７７、３７９～３８１、３８３～３８８、３９１～４２５、４２７、４２９又はこれらの任意の組み合わせにおける１つ以上の突然変異を含み、前記残基は、配列番号２に関して付番される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの突然変異は、α－ガラクトシダーゼＡのアミノ酸残基５～１４、１７～１８、２０～３０、３２～３３、３６～３９、４１、４３、４５～４６、４８、５０～５１、５３～５６、５８～６２、６４～８９、９１、９６～９９又はこれらの任意の組み合わせにおける１つ以上の突然変異を含み、前記残基は、配列番号２に関して付番される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの突然変異は、α－ガラクトシダーゼＡのアミノ酸残基１０１～１０２、１０４～１１０、１１３～１１７、１２１、１２３～１３１、１３３、１３５～１４１、１４３～１５３、１５６～１６２、１６４～１６７、１６９、１７１、１７３、１７５～１７８、１８０～１８２、１８４～２０１又はこれらの任意の組み合わせにおける１つ以上の突然変異を含み、前記残基は、配列番号２に関して付番される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの突然変異は、α－ガラクトシダーゼＡのアミノ酸残基２０３、２０４、２０６～２２２、２２４、２２７～２３０、２３２～２３３、２３５、２３７～２６１、２６３～２６５、２６７～２７０、２７２～２７３、２７５、２７７～２７８、２８０～２８６、２８８～２８９、２９１～２９２、２９４～２９５、２９７～３００又はこれらの任意の組み合わせにおける１つ以上の突然変異を含み、前記残基は、配列番号２に関して付番される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明の原理及び実施形態は、概して、特にα－ガラクトシダーゼ（ＧＬＡ）遺伝子に突然変異又はバリアントを有する患者におけるファブリー病の治療への薬理学的シャペロンの使用に関する。
続きを表示（約 8,600 文字）【背景技術】
【０００２】
多くのヒト疾患は、突然変異が引き起こすタンパク質のアミノ酸配列の変化によりタンパク質の安定性が低下し、その適切な折り畳みが妨げられ得ることに起因する。タンパク質は、概して、小胞体又はＥＲとして知られる細胞の特異的な領域内で折り畳まれる。細胞は、概してタンパク質トラフィッキングと称されるプロセスである、タンパク質がその正しい三次元形状に折り畳まれた後にＥＲから細胞内の適切な行き先へと移動できることを確実にする品質管理機構を有する。誤って折り畳まれたタンパク質は、当初ＥＲに保持された後に品質管理機構によって排除されることが多い。場合により、誤って折り畳まれたタンパク質が排除される前にＥＲに蓄積し得る。誤って折り畳まれたタンパク質がＥＲに保持されていると、その適切なトラフィッキングの妨げになり、結果として生物学的活性が低下することにより細胞機能が損なわれ、最終的に疾患につながり得る。加えて、誤って折り畳まれたタンパク質がＥＲに蓄積すると、細胞に各種のストレスがかかることになる可能性もあり、これも細胞機能不全及び疾患の一因となり得る。
【０００３】
かかる突然変異は、リソソーム酵素をコードする遺伝子の突然変異に起因するリソソーム酵素の欠損を特徴とするリソソーム蓄積障害（ＬＳＤ）につながり得る。結果として生じる疾患は、脂質、炭水化物及び多糖類を含めたこの酵素の基質の病的蓄積を引き起こす。それぞれのＬＳＤに関連して多くの異なる突然変異遺伝子型が存在するが、これらの突然変異の多くは、安定性の低い酵素の産生につながり得るミスセンス突然変異である。こうした安定性の低い酵素は、ときにＥＲ関連分解経路によって早まって分解される。その結果、リソソームに酵素欠損が起こり、基質が病的に蓄積する。かかる突然変異酵素は、関連する技術分野においてときに「フォールディング突然変異体」又は「コンホメーション突然変異体」と称される。
【０００４】
ファブリー病は、酵素α－ガラクトシダーゼＡ（α－ＧａｌＡ）をコードするＧＬＡ遺伝子の突然変異によって引き起こされるＬＳＤである。α－ＧａｌＡは、スフィンゴ糖脂質代謝に必要である。この突然変異は、様々な組織及び器官において基質グロボトリアオシルセラミド（ＧＬ－３）の蓄積を引き起こす。疾患遺伝子は、Ｘ染色体にコードされるため、ファブリー病の男性は、ヘミ接合体である。ファブリー病は、４０，０００人及び６０，０００人に１人の男性に発症すると推定され、女性では発生頻度が低い。
【０００５】
ファブリー病の治療手法は、幾つか存在している。ファブリー病の治療に承認されている１つの療法は、酵素補充療法（ＥＲＴ）であり、これは、典型的には精製された形態の対応する野生型タンパク質の静脈内注入を伴う。ファブリー病の治療には、現在、２つのα－ＧａｌＡ製剤：アガルシダーゼアルファ（Ｒｅｐｌａｇａｌ（登録商標）、ＳｈｉｒｅＨｕｍａｎＧｅｎｅｔｉｃＴｈｅｒａｐｉｅｓ）及びアガルシダーゼベータ（Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）；ＳａｎｏｆｉＧｅｎｚｙｍｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が利用可能である。しかしながら、ＥＲＴには幾つかの欠点がある。ＥＲＴが複雑化する主な要因の１つは、注入されたタンパク質の急速な分解であり、これは、何回もの高額な費用のかかる高用量注入につながる。ＥＲＴには更に注意しておくべき点が幾つかあり、例えば適切に折り畳まれたタンパク質の大規模な産生、精製及び貯蔵が困難；グリコシル化された天然タンパク質の入手；抗タンパク質免疫応答の発生；及びタンパク質が血液脳関門を通過できず、中枢神経系の病変を軽減できないこと（即ち低いバイオアベイラビリティ）などである。加えて、補充酵素は、ファブリー病変に顕著にみられる腎タコ足細胞又は心筋細胞における基質蓄積を減少させるのに十分な量を心臓又は腎臓に浸透させることができない。
【０００６】
ある種の酵素欠損についての別の治療手法は、小分子阻害薬を使用して欠損酵素タンパク質の天然基質の産生を抑え、それにより病変を軽減することを伴う。この「基質抑制」手法は、特にスフィンゴ糖脂質貯蔵障害を含む約４０のＬＳＤのクラスについて記載されている。療法として使用が提案されている小分子阻害薬は、糖脂質の合成に関わる酵素の阻害に特異的であり、欠損酵素によって分解される必要のある細胞性糖脂質の量を減少させる。
【０００７】
３つ目のファブリー病治療手法は、薬理学的シャペロン（ＰＣ）と呼ばれるものによる治療となっている。かかるＰＣは、α－ＧａｌＡの小分子阻害薬を含み、これは、α－ＧａｌＡに結合して突然変異酵素及び対応する野生型の両方の安定性を増加させることができる。しかしながら、ＰＣ療法向けの患者は、安定化してＥＲから外部へのトラフィッキングが可能なコンホメーションに折り畳まれる潜在的能力のある酵素の産生をもたらす適用可能な突然変異又はバリアントを有しなければならない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ”ｂｙＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，１８ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ
Ｉｓｈｉｉｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９６；２２０：８１２－８１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、血漿又は末梢白血球（ＷＢＣ）中におけるα－ＧａｌＡ活性欠損の検出によってファブリー病が診断される場合でも、特定のファブリー患者がＰＣによる治療に奏効するかどうかを予測することは、不可能ではないにせよ、極めて困難である。従って、ＰＣに応答するであろう新規ＧＬＡ突然変異又はバリアントを同定し、そうした突然変異又はバリアントを有するファブリー患者に対する新規治療方法を利用可能にすることが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様は、ファブリー病と診断された患者を治療する方法に関する。本方法は、α－ＧａｌＡの薬理学的シャペロンの治療有効用量を患者に投与することを含み、ここで、患者は、α－ＧａｌＡをコードする核酸配列のミスセンス突然変異を有する。１つ以上の実施形態において、この突然変異は、Ｎ５Ｄ、Ｎ５Ｋ、Ｐ６Ｌ、Ｐ６Ｑ、Ｐ６Ｒ、Ｐ６Ｓ、Ｐ６Ｔ、Ｅ７Ｄ、Ｅ７Ｋ、Ｅ７Ｖ、Ｌ８Ｉ、Ｌ８Ｐ、Ｌ８Ｑ、Ｈ９Ｌ、Ｈ９Ｑ、Ｈ９Ｒ、Ｈ９Ｙ、Ｌ１０Ｍ、Ｌ１０Ｐ、Ｌ１０Ｑ、Ｌ１０Ｒ、Ｌ１０Ｖ、Ｇ１１Ｃ、Ｇ１１Ｄ、Ｇ１１Ｒ、Ｇ１１Ｓ、Ｇ１１Ｖ、Ｃ１２Ｇ、Ｃ１２Ｒ、Ｃ１２Ｓ、Ｃ１２Ｙ、Ａ１３Ｅ、Ａ１３Ｇ、Ｌ１４Ｆ、Ｌ１４Ｈ、Ｌ１４Ｖ、Ｒ１７Ｃ、Ｒ１７Ｇ、Ｒ１７Ｈ、Ｒ１７Ｐ、Ｒ１７Ｓ、Ｆ１８Ｉ、Ｆ１８Ｌ、Ａ２０Ｇ、Ｌ２１Ｈ、Ｖ２２Ａ、Ｖ２２Ｆ、Ｖ２２Ｉ、Ｖ２２Ｌ、Ｓ２３Ｐ、Ｓ２３Ｔ、Ｗ２４Ｓ、Ｄ２５Ｈ、Ｉ２６Ｎ、Ｐ２７Ａ、Ｐ２７Ｌ、Ｐ２７Ｓ、Ｐ２７Ｔ、Ｇ２８Ｅ、Ｇ２８Ｒ、Ｇ２８Ｗ、Ａ２９Ｇ、Ａ２９Ｐ、Ａ２９Ｖ、Ｒ３０Ｇ、Ｌ３２Ｍ、Ｌ３２Ｑ、Ｌ３２Ｒ、Ｌ３２Ｖ、Ｄ３３Ａ、Ｄ３３Ｅ、Ｄ３３Ｖ、Ｌ３６Ｍ、Ｌ３６Ｖ、Ａ３７Ｅ、Ａ３７Ｇ、Ａ３７Ｓ、Ｒ３８Ｇ、Ｒ３８Ｍ、Ｒ３８Ｗ、Ｔ３９Ａ、Ｔ３９Ｋ、Ｔ３９Ｍ、Ｔ３９Ｒ、Ｔ３９Ｓ、Ｔ４１Ａ、Ｔ４１Ｎ、Ｔ４１Ｓ、Ｇ４３Ａ、Ｌ４５Ｍ、Ｌ４５Ｖ、Ｈ４６Ｄ、Ｈ４６Ｎ、Ｈ４６Ｑ、Ｅ４８Ａ、Ｆ５０Ｙ、Ｍ５１Ｒ、Ｍ５１Ｔ、Ｍ５１Ｖ、Ｎ５３Ｈ、Ｎ５３Ｉ、Ｎ５３Ｓ、Ｎ５３Ｔ、Ｌ５４Ｈ、Ｌ５４Ｒ、Ｌ５４Ｖ、Ｄ５５Ａ、Ｄ５５Ｅ、Ｄ５５Ｈ、Ｄ５５Ｙ、Ｃ５６Ｗ、Ｅ５８Ｋ、Ｅ５９Ａ、Ｅ５９Ｄ、Ｅ５９Ｇ、Ｅ５９Ｑ、Ｅ５９Ｖ、Ｐ６０Ａ、Ｐ６０Ｑ、Ｐ６０Ｒ、Ｄ６１Ｅ、Ｄ６１Ｖ、Ｓ６２Ａ、Ｓ６２Ｃ、Ｓ６２Ｆ、Ｓ６２Ｐ、Ｓ６２Ｙ、Ｉ６４Ｌ、Ｉ６４Ｖ、Ｓ６５Ｃ、Ｓ６５Ｇ、Ｓ６５Ｒ、Ｅ６６Ｄ、Ｅ６６Ｖ、Ｋ６７Ｅ、Ｋ６７Ｍ、Ｋ６７Ｎ、Ｋ６７Ｑ、Ｋ６７Ｔ、Ｌ６８Ｉ、Ｆ６９Ｉ、Ｆ６９Ｙ、Ｍ７０Ｉ、Ｍ７０Ｋ、Ｍ７０Ｌ、Ｍ７０Ｒ、Ｅ７１Ａ、Ｅ７１Ｄ、Ｅ７１Ｇ、Ｅ７１Ｑ、Ｅ７１Ｖ、Ｍ７２Ｌ、Ｍ７２Ｔ、Ａ７３Ｓ、Ａ７３Ｔ、Ｅ７４Ｄ、Ｅ７４Ｇ、Ｅ７４Ｋ、Ｅ７４Ｖ、Ｌ７５Ｆ、Ｌ７５Ｐ、Ｍ７６Ｖ、Ｖ７７Ｉ、Ｖ７７Ｌ、Ｓ７８Ｌ、Ｓ７８Ｐ、Ｅ７９Ａ、Ｅ７９Ｄ、Ｅ７９Ｇ、Ｅ７９Ｋ、Ｅ７９Ｑ、Ｅ７９Ｖ、Ｇ８０Ａ、Ｇ８０Ｃ、Ｇ８０Ｓ、Ｗ８１Ｌ、Ｋ８２Ｅ、Ｋ８２Ｍ、Ｋ８２Ｎ、Ｋ８２Ｒ、Ｋ８２Ｔ、Ｄ８３Ａ、Ｄ８３Ｅ、Ｄ８３Ｇ、Ｄ８３Ｖ、Ａ８４Ｅ、Ａ８４Ｇ、Ａ８４Ｐ、Ａ８４Ｓ、Ａ８４Ｔ、Ａ８４Ｖ、Ｇ８５Ａ、Ｇ８５Ｃ、Ｇ８５Ｒ、Ｙ８６Ｆ、Ｅ８７Ｇ、Ｙ８８Ｈ、Ｙ８８Ｎ、Ｌ８９Ｖ、Ｉ９１Ｆ、Ｉ９１Ｌ、Ｉ９１Ｍ、Ｉ９１Ｓ、Ｍ９６Ｌ、Ｍ９６Ｔ、Ａ９７Ｄ、Ａ９７Ｓ、Ａ９７Ｔ、Ｐ９８Ｈ、Ｐ９８Ｌ、Ｐ９８Ｒ、Ｑ９９Ｅ、Ｑ９９Ｌ、Ｑ９９Ｐ、Ｑ９９Ｒ、Ｄ１０１Ａ、Ｄ１０１Ｅ、Ｄ１０１Ｇ、Ｄ１０１Ｈ、Ｄ１０１Ｖ、Ｓ１０２Ａ、Ｓ１０２Ｐ、Ｓ１０２Ｔ、Ｇ１０４Ａ、Ｇ１０４Ｄ、Ｇ１０４Ｓ、Ｒ１０５Ｇ、Ｒ１０５Ｉ、Ｒ１０５Ｋ、Ｒ１０５Ｔ、Ｌ１０６Ｈ、Ｌ１０６Ｉ、Ｌ１０６Ｐ、Ｌ１０６Ｖ、Ｑ１０７Ｅ、Ｑ１０７Ｈ、Ｑ１０７Ｋ、Ａ１０８Ｅ、Ａ１０８Ｖ、Ｄ１０９Ａ、Ｄ１０９Ｅ、Ｄ１０９Ｈ、Ｄ１０９Ｎ、Ｄ１０９Ｙ、Ｐ１１０Ｔ、Ｆ１１３Ｖ、Ｆ１１３Ｙ、Ｐ１１４Ｌ、Ｈ１１５Ｄ、Ｈ１１５Ｎ、Ｇ１１６Ｒ、Ｉ１１７Ｍ、Ｉ１１７Ｔ、Ａ１２１Ｖ、Ｙ１２３Ｄ、Ｙ１２３Ｆ、Ｙ１２３Ｎ、Ｙ１２３Ｓ、Ｖ１２４Ｉ、Ｈ１２５Ｄ、Ｈ１２５Ｎ、Ｈ１２５Ｒ、Ｓ１２６Ｃ、Ｓ１２６Ｉ、Ｋ１２７Ｅ、Ｇ１２８Ａ、Ｌ１２９Ｖ、Ｋ１３０Ｍ、Ｋ１３０Ｎ、Ｋ１３０Ｑ、Ｌ１３１Ｖ、Ｉ１３３Ｌ、Ｉ１３３Ｔ、Ｉ１３３Ｖ、Ａ１３５Ｅ、Ａ１３５Ｇ、Ａ１３５Ｓ、Ａ１３５Ｔ、Ｄ１３６Ａ、Ｄ１３６Ｎ、Ｄ１３６Ｖ、Ｖ１３７Ａ、Ｖ１３７Ｄ、Ｖ１３７Ｇ、Ｖ１３７Ｉ、Ｖ１３７Ｌ、Ｇ１３８Ａ、Ｎ１３９Ｈ、Ｎ１３９Ｉ、Ｎ１３９Ｋ、Ｎ１３９Ｙ、Ｋ１４０Ｅ、Ｋ１４０Ｉ、Ｋ１４０Ｎ、Ｋ１４０Ｑ、Ｋ１４０Ｒ、Ｔ１４１Ｓ、Ａ１４３Ｅ、Ａ１４３Ｇ、Ｇ１４４Ａ、Ｇ１４４Ｃ、Ｇ１４４Ｒ、Ｇ１４４Ｓ、Ｆ１４５Ｃ、Ｆ１４５Ｌ、Ｆ１４５Ｖ、Ｆ１４５Ｙ、Ｐ１４６Ａ、Ｐ１４６Ｈ、Ｐ１４６Ｌ、Ｐ１４６Ｔ、Ｇ１４７Ａ、Ｓ１４８Ｃ、Ｓ１４８Ｇ、Ｓ１４８Ｔ、Ｆ１４９Ｃ、Ｇ１５０Ｅ、Ｇ１５０Ｖ、Ｙ１５１Ｃ、Ｙ１５１Ｄ、Ｙ１５１Ｓ、Ｙ１５２Ｆ、Ｙ１５２Ｓ、Ｄ１５３Ａ、Ｄ１５３Ｈ、Ｄ１５３Ｎ、Ｄ１５３Ｖ、Ｄ１５３Ｙ、Ａ１５６Ｇ、Ｑ１５７Ｅ、Ｑ１５７Ｋ、Ｑ１５７Ｌ、Ｑ１５７Ｐ、Ｔ１５８Ａ、Ｔ１５８Ｉ、Ｔ１５８Ｎ、Ｔ１５８Ｓ、Ｆ１５９Ｉ、Ｆ１５９Ｌ、Ｆ１５９Ｖ、Ｆ１５９Ｙ、Ａ１６０Ｇ、Ａ１６０Ｓ、Ａ１６０Ｔ、Ａ１６０Ｖ、Ｄ１６１Ｈ、Ｄ１６１Ｎ、Ｄ１６１Ｖ、Ｄ１６１Ｙ、Ｗ１６２Ｓ、Ｖ１６４Ａ、Ｖ１６４Ｉ、Ｖ１６４Ｌ、Ｄ１６５Ａ、Ｄ１６５Ｅ、Ｌ１６６Ｍ、Ｌ１６６Ｑ、Ｌ１６７Ｉ、Ｆ１６９Ｃ、Ｆ１６９Ｌ、Ｆ１６９Ｖ、Ｆ１６９Ｙ、Ｇ１７１Ａ、Ｇ１７１Ｖ、Ｙ１７３Ｃ、Ｙ１７３Ｆ、Ｙ１７３Ｈ、Ｙ１７３Ｓ、Ｄ１７５Ｇ、Ｄ１７５Ｈ、Ｄ１７５Ｖ、Ｄ１７５Ｙ、Ｓ１７６Ｃ、Ｓ１７６Ｒ、Ｌ１７７Ｆ、Ｌ１７７Ｍ、Ｌ１７７Ｓ、Ｌ１７７Ｖ、Ｌ１７７Ｗ、Ｅ１７８Ａ、Ｅ１７８Ｇ、Ｅ１７８Ｋ、Ｅ１７８Ｑ、Ｌ１８０Ｍ、Ｌ１８０Ｓ、Ａ１８１Ｐ、Ａ１８１Ｔ、Ａ１８１Ｖ、Ｄ１８２Ａ、Ｄ１８２Ｅ、Ｄ１８２Ｖ、Ｄ１８２Ｙ、Ｙ１８４Ｆ、Ｙ１８４Ｈ、Ｙ１８４Ｓ、Ｋ１８５Ｍ、Ｋ１８５Ｎ、Ｋ１８５Ｑ、Ｋ１８５Ｔ、Ｈ１８６Ｄ、Ｈ１８６Ｌ、Ｈ１８６Ｎ、Ｈ１８６Ｑ、Ｈ１８６Ｙ、Ｍ１８７Ｌ、Ｓ１８８Ａ、Ｓ１８８Ｃ、Ｓ１８８Ｆ、Ｓ１８８Ｐ、Ｓ１８８Ｔ、Ｓ１８８Ｙ、Ｌ１８９Ｓ、Ｌ１８９Ｖ、Ａ１９０Ｄ、Ａ１９０Ｇ、Ａ１９０Ｓ、Ａ１９０Ｔ、Ａ１９０Ｖ、Ｌ１９１Ｍ、Ｌ１９１Ｖ、Ｎ１９２Ｄ、Ｎ１９２Ｈ、Ｎ１９２Ｋ、Ｎ１９２Ｓ、Ｎ１９２Ｔ、Ｒ１９３Ｇ、Ｒ１９３Ｍ、Ｒ１９３Ｔ、Ｒ１９３Ｗ、Ｔ１９４Ｎ、Ｔ１９４Ｐ、Ｔ１９４Ｓ、Ｇ１９５Ｃ、Ｇ１９５Ｒ、Ｇ１９５Ｓ、Ｒ１９６Ｉ、Ｒ１９６Ｋ、Ｓ１９７Ｃ、Ｓ１９７Ｇ、Ｓ１９７Ｉ、Ｓ１９７Ｎ、Ｓ１９７Ｔ、Ｉ１９８Ｍ、Ｉ１９８Ｓ、Ｖ１９９Ｅ、Ｖ１９９Ｌ、Ｙ２００Ｎ、Ｙ２００Ｓ、Ｓ２０１Ａ、Ｓ２０１Ｃ、Ｓ２０１Ｔ、Ｅ２０３Ａ、Ｅ２０３Ｇ、Ｅ２０３Ｑ、Ｗ２０４Ｓ、Ｌ２０６Ｆ、Ｌ２０６Ｈ、Ｌ２０６Ｉ、Ｌ２０６Ｒ、Ｌ２０６Ｖ、Ｙ２０７Ｆ、Ｍ２０８Ｋ、Ｗ２０９Ｃ、Ｗ２０９Ｇ、Ｐ２１０Ｈ、Ｐ２１０Ｔ、Ｆ２１１Ｃ、Ｆ２１１Ｌ、Ｆ２１１Ｓ、Ｆ２１１Ｖ、Ｆ２１１Ｙ、Ｑ２１２Ｈ、Ｑ２１２Ｐ、Ｋ２１３Ｅ、Ｋ２１３Ｑ、Ｐ２１４Ａ、Ｐ２１４Ｈ、Ｐ２１４Ｒ、Ｐ２１４Ｔ、Ｎ２１５Ｈ、Ｎ２１５Ｋ、Ｎ２１５Ｔ、Ｎ２１５Ｙ、Ｙ２１６Ｆ、Ｙ２１６Ｈ、Ｙ２１６Ｎ、Ｔ２１７Ａ、Ｔ２１７Ｉ、Ｔ２１７Ｋ、Ｔ２１７Ｐ、Ｔ２１７Ｒ、Ｔ２１７Ｓ、Ｅ２１８Ａ、Ｅ２１８Ｄ、Ｅ２１８Ｇ、Ｅ２１８Ｋ、Ｅ２１８Ｑ、Ｅ２１８Ｖ、Ｉ２１９Ｆ、Ｉ２１９Ｍ、Ｉ２１９Ｓ、Ｒ２２０Ｌ、Ｑ２２１Ｅ、Ｑ２２１Ｈ、Ｑ２２１Ｋ、Ｑ２２１Ｌ、Ｑ２２１Ｒ、Ｙ２２２Ｃ、Ｙ２２２Ｄ、Ｙ２２２Ｈ、Ｙ２２２Ｎ、Ｙ２２２Ｓ、Ｎ２２４Ｈ、Ｒ２２７Ｇ、Ｎ２２８Ｈ、Ｎ２２８Ｉ、Ｎ２２８Ｔ、Ｆ２２９Ｉ、Ｆ２２９Ｓ、Ｆ２２９Ｙ、Ａ２３０Ｄ、Ａ２３０Ｇ、Ａ２３０Ｐ、Ａ２３０Ｖ、Ｉ２３２Ｌ、Ｉ２３２Ｍ、Ｉ２３２Ｖ、Ｄ２３３Ａ、Ｄ２３３Ｅ、Ｄ２３３Ｇ、Ｄ２３３Ｖ、Ｓ２３５Ａ、Ｓ２３５Ｔ、Ｋ２３７Ｉ、Ｓ２３８Ｃ、Ｓ２３８Ｉ、Ｓ２３８Ｔ、Ｉ２３９Ｌ、Ｋ２４０Ｅ、Ｋ２４０Ｍ、Ｋ２４０Ｒ、Ｓ２４１Ｃ、Ｓ２４１Ｉ、Ｓ２４１Ｔ、Ｉ２４２Ｌ、Ｉ２４２Ｍ、Ｉ２４２Ｓ、Ｌ２４３Ｍ、Ｌ２４３Ｓ、Ｌ２４３Ｖ、Ｄ２４４Ａ、Ｄ２４４Ｅ、Ｄ２４４Ｇ、Ｄ２４４Ｖ、Ｄ２４４Ｙ、Ｗ２４５Ｃ、Ｔ２４６Ａ、Ｔ２４６Ｉ、Ｔ２４６Ｋ、Ｔ２４６Ｒ、Ｓ２４７Ａ、Ｓ２４７Ｆ、Ｓ２４７Ｔ、Ｓ２４７Ｙ、Ｆ２４８Ｃ、Ｆ２４８Ｌ、Ｆ２４８Ｖ、Ｆ２４８Ｙ、Ｎ２４９Ｄ、Ｎ２４９Ｈ、Ｎ２４９Ｉ、Ｎ２４９Ｓ、Ｎ２４９Ｔ、Ｎ２４９Ｙ、Ｑ２５０Ｅ、Ｑ２５０Ｌ、Ｅ２５１Ｇ、Ｅ２５１Ｋ、Ｅ２５１Ｑ、Ｅ２５１Ｖ、Ｒ２５２Ｇ、Ｉ２５３Ｆ、Ｉ２５３Ｎ、Ｉ２５３Ｖ、Ｖ２５４Ａ、Ｖ２５４Ｄ、Ｖ２５４Ｆ、Ｖ２５４Ｇ、Ｄ２５５Ａ、Ｄ２５５Ｅ、Ｄ２５５Ｈ、Ｄ２５５Ｎ、Ｄ２５５Ｖ、Ｄ２５５Ｙ、Ｖ２５６Ｄ、Ｖ２５６Ｇ、Ｖ２５６Ｌ、Ａ２５７Ｓ、Ｇ２５８Ｅ、Ｐ２５９Ａ、Ｐ２５９Ｔ、Ｇ２６０Ｗ、Ｇ２６１Ａ、Ｎ２６３Ｈ、Ｎ２６３Ｔ、Ｄ２６４Ｈ、Ｄ２６４Ｎ、Ｐ２６５Ａ、Ｐ２６５Ｑ、Ｍ２６７Ｌ、Ｍ２６７Ｖ、Ｌ２６８Ｆ、Ｌ２６８Ｉ、Ｖ２６９Ｌ、Ｉ２７０Ｌ、Ｉ２７０Ｓ、Ｉ２７０Ｖ、Ｎ２７２Ｄ、Ｆ２７３Ｙ、Ｌ２７５Ｉ、Ｗ２７７Ｌ、Ｎ２７８Ｉ、Ｑ２８０Ｌ、Ｑ２８０Ｒ、Ｖ２８１Ａ、Ｖ２８１Ｅ、Ｖ２８１Ｇ、Ｖ２８１Ｌ、Ｔ２８２Ｓ、Ｑ２８３Ｅ、Ｑ２８３Ｈ、Ｑ２８３Ｌ、Ｍ２８４Ｉ、Ｍ２８４Ｌ、Ａ２８５Ｇ、Ａ２８５Ｔ、Ａ２８５Ｖ、Ｌ２８６Ｆ、Ｌ２８６Ｈ、Ｌ２８６Ｖ、Ａ２８８Ｇ、Ａ２８８Ｓ、Ａ２８８Ｖ、Ｉ２８９Ｌ、Ｉ２８９Ｔ、Ｉ２８９Ｖ、Ａ２９１Ｇ、Ａ２９２Ｇ、Ａ２９２Ｓ、Ｌ２９４Ｆ、Ｌ２９４Ｉ、Ｌ２９４Ｖ、Ｆ２９５Ｉ、Ｆ２９５Ｓ、Ｆ２９５Ｖ、Ｆ２９５Ｙ、Ｓ２９７Ｔ、Ｎ２９８Ｄ、Ｎ２９８Ｉ、Ｎ２９８Ｔ、Ｄ２９９Ｈ、Ｄ２９９Ｎ、Ｌ３００Ｉ、Ｌ３００Ｖ、Ｈ３０２Ｄ、Ｈ３０２Ｌ、Ｈ３０２Ｎ、Ｈ３０２Ｙ、Ｉ３０３Ｓ、Ｓ３０４Ｉ、Ｑ３０６Ｅ、Ｑ３０６Ｌ、Ｑ３０６Ｐ、Ａ３０７Ｄ、Ａ３０７Ｇ、Ａ３０７Ｐ、Ａ３０７Ｓ、Ａ３０７Ｖ、Ｋ３０８Ｉ、Ｋ３０８Ｑ、Ｋ３０８Ｒ、Ａ３０９Ｄ、Ａ３０９Ｔ、Ｌ３１０Ｉ、Ｌ３１１Ｉ、Ｑ３１２Ｅ、Ｑ３１２Ｋ、Ｑ３１２Ｌ、Ｄ３１３Ｅ、Ｄ３１３Ｖ、Ｋ３１４Ｅ、Ｋ３１４Ｍ、Ｋ３１４Ｎ、Ｋ３１４Ｔ、Ｄ３１５Ａ、Ｄ３１５Ｇ、Ｄ３１５Ｈ、Ｄ３１５Ｎ、Ｄ３１５Ｖ、Ｄ３１５Ｙ、Ｖ３１６Ａ、Ｖ３１６Ｌ、Ｉ３１７Ｌ、Ｉ３１７Ｍ、Ｉ３１７Ｖ、Ａ３１８Ｄ、Ａ３１８Ｐ、Ａ３１８Ｔ、Ａ３１８Ｖ、Ｉ３１９Ｍ、Ｎ３２０Ｓ、Ｎ３２０Ｔ、Ｑ３２１Ｋ、Ｄ３２２Ａ、Ｄ３２２Ｖ、Ｌ３２４Ｖ、Ｌ３２４Ｗ、Ｇ３２５Ａ、Ｇ３２５Ｃ、Ｇ３２５Ｖ、Ｋ３２６Ｅ、Ｋ３２６Ｍ、Ｋ３２６Ｑ、Ｋ３２６Ｒ、Ｋ３２６Ｔ、Ｑ３２７Ｈ、Ｑ３２７Ｐ、Ｙ３２９Ｃ、Ｙ３２９Ｄ、Ｙ３２９Ｆ、Ｙ３２９Ｈ、Ｙ３２９Ｎ、Ｑ３３０Ｅ、Ｑ３３０Ｈ、Ｑ３３０Ｋ、Ｌ３３１Ｈ、Ｌ３３１Ｐ、Ｌ３３１Ｒ、Ｌ３３１Ｖ、Ｒ３３２Ｇ、Ｒ３３２Ｉ、Ｒ３３２Ｓ、Ｒ３３２Ｔ、Ｑ３３３Ｅ、Ｑ３３３Ｌ、Ｑ３３３Ｐ、Ｇ３３４Ｒ、Ｇ３３４Ｖ、Ｄ３３５Ａ、Ｄ３３５Ｅ、Ｄ３３５Ｇ、Ｄ３３５Ｖ、Ｄ３３５Ｙ、Ｎ３３６Ｄ、Ｎ３３６Ｉ、Ｎ３３６Ｓ、Ｎ３３６Ｔ、Ｎ３３６Ｙ、Ｆ３３７Ｃ、Ｆ３３７Ｌ、Ｆ３３７Ｖ、Ｆ３３７Ｙ、Ｅ３３８Ａ、Ｅ３３８Ｄ、Ｅ３３８Ｇ、Ｖ３３９Ｍ、Ｅ３４１Ａ、Ｅ３４１Ｑ、Ｐ３４３Ａ、Ｐ３４３Ｓ、Ｌ３４４Ｆ、Ｌ３４４Ｒ、Ｌ３４４Ｖ、Ｇ３４６Ａ、Ｇ３４６Ｃ、Ｇ３４６Ｄ、Ｇ３４６Ｖ、Ｌ３４７Ｉ、Ａ３４８Ｄ、Ｗ３４９Ｃ、Ｗ３４９Ｌ、Ａ３５０Ｇ、Ａ３５０Ｓ、Ａ３５０Ｔ、Ａ３５０Ｖ、Ｖ３５１Ａ、Ｖ３５１Ｅ、Ａ３５２Ｓ、Ａ３５２Ｔ、Ｍ３５３Ｋ、Ｍ３５３Ｌ、Ｍ３５３Ｔ、Ｉ３５４Ｒ、Ｎ３５５Ｄ、Ｎ３５５Ｈ、Ｎ３５５Ｓ、Ｎ３５５Ｙ、Ｒ３５６Ｌ、Ｑ３５７Ｅ、Ｉ３５９Ｆ、Ｉ３５９Ｌ、Ｉ３５９Ｎ、Ｉ３５９Ｓ、Ｉ３５９Ｖ、Ｐ３６２Ａ、Ｐ３６２Ｈ、Ｐ３６２Ｒ、Ｐ３６２Ｓ、Ｒ３６３Ｇ、Ｒ３６３Ｌ、Ｒ３６３Ｓ、Ｓ３６４Ｃ、Ｓ３６４Ｐ、Ｙ３６５Ｄ、Ｙ３６５Ｆ、Ｙ３６５Ｎ、Ｙ３６５Ｓ、Ｔ３６６Ｉ、Ｔ３６６Ｎ、Ｔ３６６Ｐ、Ｔ３６６Ｓ、Ｉ３６７Ｆ、Ｉ３６７Ｌ、Ｉ３６７Ｍ、Ａ３６８Ｇ、Ａ３６８Ｐ、Ｖ３６９Ａ、Ｖ３６９Ｆ、Ｖ３６９Ｇ、Ｖ３６９Ｉ、Ｖ３６９Ｌ、Ａ３７０Ｄ、Ａ３７０Ｇ、Ａ３７０Ｐ、Ａ３７０Ｔ、Ａ３７０Ｖ、Ｓ３７１Ｃ、Ｓ３７１Ｔ、Ｇ３７３Ａ、Ｇ３７３Ｃ、Ｋ３７４Ｅ、Ｋ３７４Ｉ、Ｋ３７４Ｒ、Ｋ３７４Ｔ、Ｇ３７５Ｒ、Ｖ３７６Ｅ、Ｖ３７６Ｇ、Ｖ３７６Ｌ、Ｖ３７６Ｍ、Ａ３７７Ｇ、Ａ３７７Ｐ、Ａ３７７Ｓ、Ａ３７７Ｔ、Ｎ３７９Ｄ、Ｎ３７９Ｉ、Ｎ３７９Ｋ、Ｎ３７９Ｔ、Ｐ３８０Ａ、Ｐ３８０Ｈ、Ｐ３８０Ｒ、Ｐ３８０Ｔ、Ａ３８１Ｄ、Ｆ３８３Ｃ、Ｆ３８３Ｉ、Ｆ３８３Ｙ、Ｉ３８４Ｆ、Ｉ３８４Ｍ、Ｉ３８４Ｔ、Ｔ３８
５Ｉ、Ｑ３８６Ｈ、Ｑ３８６Ｋ、Ｑ３８６Ｌ、Ｌ３８７Ｆ、Ｌ３８７Ｈ、Ｌ３８７Ｉ、Ｌ３８７Ｒ、Ｌ３８８Ｆ、Ｌ３８８Ｈ、Ｌ３８８Ｉ、Ｌ３８８Ｒ、Ｌ３８８Ｖ、Ｋ３９１Ｉ、Ｋ３９１Ｎ、Ｋ３９１Ｑ、Ｋ３９１Ｒ、Ｒ３９２Ｇ、Ｒ３９２Ｋ、Ｒ３９２Ｍ、Ｒ３９２Ｗ、Ｋ３９３Ｅ、Ｋ３９３Ｎ、Ｋ３９３Ｑ、Ｋ３９３Ｔ、Ｌ３９４Ｉ、Ｌ３９４Ｑ、Ｌ３９４Ｒ、Ｇ３９５Ｒ、Ｆ３９６Ｃ、Ｆ３９６Ｉ、Ｆ３９６Ｌ、Ｆ３９６Ｖ、Ｙ３９７Ｃ、Ｙ３９７Ｆ、Ｙ３９７Ｈ、Ｙ３９７Ｎ、Ｙ３９７Ｓ、Ｅ３９８Ｇ、Ｅ３９８Ｑ、Ｗ３９９Ｇ、Ｗ３９９Ｒ、Ｔ４００Ａ、Ｔ４００Ｉ、Ｔ４００Ｎ、Ｔ４００Ｐ、Ｔ４００Ｓ、Ｓ４０１Ａ、Ｓ４０１Ｌ、Ｓ４０１Ｔ、Ｒ４０２Ｇ、Ｒ４０２Ｍ、Ｒ４０２Ｓ、Ｒ４０２Ｔ、Ｒ４０２Ｗ、Ｌ４０３Ｆ、Ｌ４０３Ｖ、Ｒ４０４Ｇ、Ｒ４０４Ｉ、Ｒ４０４Ｋ、Ｒ４０４Ｓ、Ｒ４０４Ｔ、Ｓ４０５Ｇ、Ｈ４０６Ｄ、Ｈ４０６Ｌ、Ｈ４０６Ｑ、Ｉ４０７Ｌ、Ｉ４０７Ｍ、Ｉ４０７Ｔ、Ｎ４０８Ｄ、Ｎ４０８Ｈ、Ｎ４０８Ｔ、Ｐ４０９Ｌ、Ｔ４１０Ｓ、Ｇ４１１Ａ、Ｇ４１１Ｃ、Ｇ４１１Ｖ、Ｔ４１２Ａ、Ｔ４１２Ｉ、Ｔ４１２Ｓ、Ｖ４１３Ｆ、Ｖ４１３Ｇ、Ｖ４１３Ｉ、Ｌ４１４Ｆ、Ｌ４１４Ｖ、Ｌ４１５Ｈ、Ｌ４１５Ｉ、Ｑ４１６Ｅ、Ｑ４１６Ｈ、Ｑ４１６Ｌ、Ｌ４１７Ｉ、Ｅ４１８Ａ、Ｅ４１８Ｄ、Ｅ４１８Ｋ、Ｅ４１８Ｑ、Ｎ４１９Ｉ、Ｎ４１９Ｓ、Ｎ４１９Ｔ、Ｎ４１９Ｙ、Ｔ４２０Ｋ、Ｔ４２０Ｐ、Ｔ４２０Ｒ、Ｔ４２０Ｓ、Ｍ４２１Ｉ、Ｍ４２１Ｋ、Ｍ４２１Ｌ、Ｍ４２１Ｒ、Ｍ４２１Ｔ、Ｑ４２２Ｐ、Ｍ４２３Ｉ、Ｍ４２３Ｋ、Ｍ４２３Ｌ、Ｍ４２３Ｔ、Ｓ４２４Ｌ、Ｌ４２５Ｆ、Ｄ４２７Ｎ又はＬ４２９Ｒである。様々な実施形態において、これらの突然変異は、配列番号２に関するものである。本発明の追加的な態様は、α－ＧａｌＡをコードする核酸配列のミスセンス突然変異を有するファブリー病と診断された患者の治療用医薬に関する。１つ以上の実施形態において、突然変異は、上記に提供される。様々な実施形態において、これらの突然変異は、配列番号２と比べたものである。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許