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公開番号2025134846
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-17
出願番号2025102540,2021564049
出願日2025-06-18,2020-12-11
発明の名称PDGF受容体キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
出願人日本新薬株式会社
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類C07D 213/30 20060101AFI20250909BHJP(有機化学)
要約【課題】肺動脈性肺高血圧症の予防及び/又は治療剤を提供する。
【解決手段】式[1]で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物が提供される。
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(R¹、R⁵、R⁶、R⁷:H、ハロゲン、C₁-C₆アルキルなど。R⁴:H、ハロゲン、メチル。R²、L¹、L²:結合、(CR^aR^b)m、NR^cなど(R^a、R^b:H、ハロゲン、C₁-C₆アルキルなど。R^c:H、C₁-C₆アルキルなど。m:0～3)。X:N、CR³(R³:H、ハロゲン、C₁-C₆アルキルなど)。Het:5員～10員ヘテロアリール。)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
次の式［１］:
TIFF
2025134846000063.tif
44
168
［式中、
Ｒ
１
は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル、Ｃ
１
－Ｃ
６
ハロアルキル、Ｃ
２
－Ｃ
６
アルケニル、Ｃ
２
－Ｃ
６
ハロアルケニル、Ｃ
２
－Ｃ
６
アルキニル、Ｃ
２
－Ｃ
６
ハロアルキニル、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、場合により置換されているＣ
３
－Ｃ
６
シクロアルキル、場合により置換されているＣ
３
－Ｃ
６
シクロアルケニル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアリール、または場合により置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ
２
は、結合手、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｍ
－ＮＲ
ｃ
－、－ＮＲ
ｃ
－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｍ
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｍ
－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｍ
－、－（ＣＲ
ａ
Ｒ
ｂ
）
ｍ
－、－ＮＲ
ｃ
－、－Ｏ－、－ＮＲ
ｃ
－ＣＯ－ＮＲ
ｃ
－、－ＣＲ
ａ
＝ＣＲ
ｂ
－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
Ｒ
２
におけるＲ
ａ
は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
１

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ヘテロ環誘導体を有効成分として含有する、肺高血圧症の予防及び／又は治療剤に関する。
続きを表示（約 1,900 文字）【背景技術】
【０００２】
肺動脈性肺高血圧症(ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＰＡＨ)は、欧米では，肺高血圧症の大規模なシンポジウムが５年ごとに開催されており、２００８年のダナポイント会議では，安静時に右心カテーテル検査を用いて実測した肺動脈圧（ＰＡＰ）の平均値（ｍｅａｎＰＡＰ）が２５ｍｍＨｇ以上の場合に肺高血圧症と定義され、２０１３年のニース会議でも引き続きこの定義が採用された。ダナポイント分類では、肺高血圧症を５つの群，すなわち第１群：ＰＡＨ，第２群：左心性心疾患に伴う肺高血圧症、第３群：肺疾患および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症、第４群：慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ｃｈｒｏｎｉｃｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＣＴＥＰＨ）、第５群：詳細不明な多因子のメカニズムに伴う肺高血圧症に分類した。この基本構造は，再改訂版肺高血圧症臨床分類（ニース分類［２０１３年］）でも維持されている（非特許文献１）。
さらに、第６回肺高血圧症ワールドシンポジウム（Ｎｉｃｅ会議２０１８）において最新の肺高血圧症の定義が提案された。その提案の中で、２４ｍｍＨｇ≧平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）＞２０ｍｍＨｇも上記肺高血圧症に含まれると定義している。
【０００３】
血小板由来成長因子（Ｐｌａｔｅｌｅｔ－ＤｅｒｉｖｅｄＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）は、動脈の内側から、筋細胞が増殖できる内膜層への動脈平滑筋細胞の遊走を刺激することができる。ＰＤＧＦのすべてのイソ型によって誘発される細胞増殖は、ＰＤＧＦ受容体に結合するリガンドによって媒介される。
ＰＤＧＦ受容体は、クラスＩＩＩチロシンキナーゼファミリーに属しており、タイプＡ（またはタイプアルファ）およびタイプＢ（またはタイプベータ）と呼ばれる２つの受容体サブタイプからなる。ＰＤＧＦ受容体ファミリーの他のメンバーには、コロニー刺激因子1受容体（Ｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ,ＣＳＦ１Ｒ）、ＫＩＴおよびＦＬＴ３が含まれる。
ＫＩＴは、ＰＤＧＦ受容体ファミリーに属するもう１つの受容体チロシンキナーゼであり、通常は造血性前駆細胞、マスト細胞および胚細胞に発現する。ＫＩＴの発現は、マスト細胞白血病、胚細胞性腫瘍、小細胞肺癌、消化管間質腫瘍（ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＳｔｒｏｍａｌＴｕｍｏｒ，ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経芽細胞腫、黒色腫、卵巣癌、乳房癌を含めたいくつかのがんに関与していることが知られている（非特許文献１）。
【０００４】
イマチニブは、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害作用を有し、肺動脈性肺高血圧症を対象にしたＰ３試験において有効性を示した。しかしながら、骨髄抑制等の副作用により忍容性が不十分であったため承認には至らなかった。
【０００５】
特許文献１には、一般式［１］の化合物又はその医薬上許容される塩が、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ又はＰＤＧＦ受容体キナーゼ及びＫＩＴ阻害剤であることが記載されている。
【０００６】
しかしながら、これまでに骨髄抑制作用と、骨髄造血に関与する受容体型チロシンキナーゼであるＫＩＴの阻害作用との関連性は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
ＷＯ２０１３／０３３６２０号
【非特許文献】
【０００８】
Ｓｍｏｌｉｃｈら、Ｂｌｏｏｄ，９７，１４１３－１４２１．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、有効性と安全性のバランスが優れた肺動脈性肺高血圧症の予防及び／又は治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、骨髄抑制作用と、骨髄造血に関与する受容体型チロシンキナーゼであるＫＩＴの阻害作用との関連性を見出した。すなわち、本発明者らは、ＫＩＴキナーゼの阻害活性に対し、高いＰＤＧＦ受容体キナーゼの阻害活性を有する下記の一般式［１］で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物（明細書中、本発明化合物と称する場合がある。）が、肺動脈平滑筋細胞に対する増殖抑制作用を示すとともに、赤芽球系コロニーの形成抑制作用が低減されることを見出し、本発明を完成した。
（【００１１】以降は省略されています）

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