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公開番号2025134802
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-17
出願番号2025099534,2024056515
出願日2025-06-13,2016-01-29
発明の名称結晶性C21H22Cl2N4O2マロン酸塩
出願人バイオメッドバレーディスカバリーズ,インコーポレイティド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/4439 20060101AFI20250909BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】哺乳動物においてがんを処置するための医薬組成物を提供する。
【解決手段】(a)第1の活性薬剤であって、(i)特定のピークを含む粉末X線回折(XRPD)パターン、ならびに(ii)特定のピークを含む赤外分光法(IR)スペクトルを有する、4-(5-クロロ-2-イソプロピルアミノピリジン-4-イル)-1H-ピロール-2-カルボン酸[1-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミドマロン酸塩の形態Aの結晶である、第1の活性薬剤、(b)第2の活性薬剤であって、ホルモン、ホルモン干渉化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDACi)、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CDKi)、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、第2の活性薬剤、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
医薬組成物であって、
（ａ）第１の活性薬剤であって、（ｉ）３．０±０．２、５．２±０．２、８．０±０．２、および１０．９±０．２°２θにおける１または複数のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、ならびに（ｉｉ）約１５７３±２．０、１５０４±２．０、１４７５±２．０、１２５３±２．０、１０３３±２．０、および８８３±２．０ｃｍ
－１
における１または複数のピークを含む赤外分光法（ＩＲ）スペクトルを有する、４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の形態Ａの結晶である、第１の活性薬剤、
（ｂ）第２の活性薬剤であって、ホルモン、ホルモン干渉化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（ＣＤＫｉ）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、第２の活性薬剤、および
薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
続きを表示（約 4,900 文字）【請求項２】
前記第２の活性薬剤が、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アジポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシン、バソプレッシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンセファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、濾胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リプトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、カルシジオール、およびこれらの組合せからなる群から選択されるホルモンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記第２の活性薬剤が、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、およびこれらの組合せからなる群から選択されるホルモン干渉化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第２の活性薬剤が、４ＳＣ－２０１（４ＳＣＡＧ）、４ＳＣ－２０２（武田薬品工業株式会社）、アベキシノスタット（Ｃｅｌｅｒａ）、ＡＮ－１（ＴｉｔａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、アピシジン（Ａｐｉｃｉｄｉｎｅ）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、ＡＲ－４２（ＡｒｎｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＱ－７００ＲＰ（ＡｒＱｕｌｅ）、Ａｖｕｇａｎｅ（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔＡＳ）、アゼライック－１－ヒドロキサメート－９－アニリド（ＡＡＨＡ）、ベリノスタット（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ）、ブチレート（ＥｎｚｏＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＣＧ－１２５５（ＥｒｒａｎｔＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）、ＣＧ－１５２１（ＥｒｒａｎｔＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）、ＣＧ－２００７４５（ＣｒｙｓｔａｌＧｅｎｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、キダミド（ＳｈｅｎｚｈｅｎＣｈｉｐｓｃｒｅｅｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＨＲ－３９９６（ＣｈｒｏｍａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＲＡ－０２４７８１（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、ＣＳ－３１５８（ＳｈｅｎｚｈｅｎＣｈｉｐｓｃｒｅｅｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＵ－９０３（Ｃｕｒｉｓ）、ＤＡＣ－６０（Ｇｅｎｅｘｔｒａ）、エンチノスタット（Ｂａｙｅｒ）、ヒアルロン酸酪酸エステル（ＨＡ－Ｂｕｔ）、ＩＫＨ－０２（ＩｋｅｒＣｈｅｍ）、ＩＫＨ－３５（ＩｋｅｒＣｈｅｍ）、ＩＴＦ－２３５７（Ｉｔａｌｆａｒｍａｃｏ）、ＩＴＦ－Ａ（Ｉｔａｌｆａｒｍａｃｏ）、ＪＮＪ－１６２４１１９９（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＫＡ－００１（ＫａｒｕｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＡＲ－３０００（ＫａｒｕｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＤ－５１５０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＤ－５１７０（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ－２７８（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ－２９８（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ－３１９（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ＫＬＹＰ－７２２（Ｋａｌｙｐｓｙｓ）、ｍ－カルボキシケイ皮酸ビス－ヒドロキサミド（ＣＢＨＡ）、ＭＧ－２８５６（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ－３２９０（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ－４２３０（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ－４９１５（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧ－５０２６（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＧＣＤ－０１０３（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅＩｎｃ．）、モセチノスタット（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、ＭＳ－２７－２７５（ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ）、ＮＢＭ－ＨＤ－１（ＮａｔｕｒｅＷｉｓｅ）、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＣＩＤ－４６８１－Ｓ－０１（ＯｒｃｈｉｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、オキサムフラチン（（２Ｅ）－５－［３－［（フェニルスルホニル）アミノールフェニル］－ペンタ－２－エン－４－イノヒドロキサム酸）、パノビノスタット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＣＩ－３４０５１（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）、フェニルブチレート（ＥｎｚｏＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ピバロイルオキシメチルブチレート（ＡＮ－９、ＴｉｔａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ピバネックス（ＴｉｔａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、プラシノスタット（ＳＢＩＯ）、ＰＸ－１１７７９４（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔＡＳ）、ＰＸＤ－１１８４９０（ＬＥＯ－８０１４０）（ＴｏｐｏＴａｒｇｅｔＡＳ）、ピロキサミド（スベロイル－３－アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）、レスミノスタット（武田薬品工業株式会社）、ＲＧ－２８３３（ＲｅｐｌｉＧｅｎ）、リコリノスタット（Ａｃｅｔｙｌｏｎ）、ロミデプシン（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＳＢ－１３０４（Ｓ
＊
ＢＩＯ）、ＳＢ－１３５４（Ｓ
＊
ＢＩＯ）、ＳＢ－６２３（ＭｅｒｒｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＩＬｉｍｉｔｅｄ）、ＳＢ－６２４（ＭｅｒｒｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＩＬｉｍｉｔｅｄ）、ＳＢ－６３９（ＭｅｒｒｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＩＬｉｍｉｔｅｄ）、ＳＢ－９３９（Ｓ
＊
ＢＩＯ）、スクリプタイド（Ｎ－ヒドロキシ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－ベンズ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－ヘキサンアミド）、ＳＫ－７０４１（Ｉｎ２Ｇｅｎ／ＳＫＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）、ＳＫ－７０６８（Ｉｎ２Ｇｅｎ／ＳＫＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、スルホンアミドヒドロキサム酸、トリブチリン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｏｒｉｃａｃｉｄ）（ＶＰＡ）（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ）、ＷＦ－２７０８２Ｂ（藤沢薬品工業株式会社）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＨＤＡＣｉである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＨＤＡＣｉが、ロミデプシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第２の活性薬剤が、２－ヒドロキシボヘミン、３－ＡＴＡ、５－ヨード－インジルビン－３’－モノキシム、９－シアノパウロン、アロイシンＡ、アルステルパウロン２－シアノエチル、アルボシジブ（Ｓａｎｏｆｉ）、ＡＭ－５９９２（Ａｍｇｅｎ）、アミノプルバラノールＡ、アルシリアフラビンＡ、ＡＴ－７５１９（ＡｓｔｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＺＤ５４３８（ＣＡＳ番号：６０２３０６－２９－６）、ＢＭＳ－２６５２４６（ＣＡＳ番号：５８２３１５－７２－８）、ＢＳ－１８１（ＣＡＳ番号：１０９２４４３－５２－１）、ブチロラクトンＩ（ＣＡＳ番号：８７４１４－４９－１）、Ｃｄｋ／Ｃｒｋ阻害剤（ＣＡＳ番号：７８４２１１－０９－２）、Ｃｄｋ１／５阻害剤（ＣＡＳ番号：４０２５４－９０－８）、Ｃｄｋ２阻害剤ＩＩ（ＣＡＳ番号：２２２０３５－１３－４）、Ｃｄｋ２阻害剤ＩＶ、ＮＵ６１４０（ＣＡＳ番号：４４４７２３－１３－１）、Ｃｄｋ４阻害剤（ＣＡＳ番号：５４６１０２－６０－７）、Ｃｄｋ４阻害剤ＩＩＩ（ＣＡＳ番号：２６５３１２－５５－８）、Ｃｄｋ４／６阻害剤ＩＶ（ＣＡＳ番号：３５９８８６－８４－３）、Ｃｄｋ９阻害剤ＩＩ（ＣＡＳ番号：１４０６５１－１８－９）、ＣＧＰ７４５１４Ａ、ＣＲ８、ＣＹＣ－０６５（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ジナシクリブ（Ｌｉｇａｎｄ）、（Ｒ）－ＤＲＦ０５３二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０５６０１６－０６－８）、ファスカプリシン、フラボピリドール、ヒグロリジン、インジルビン、ＬＥＥ－０１１（ＡｓｔｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＹ－２８３５２１９（ＥｌｉＬｉｌｌｙ）、ミルシクリブマレイン酸塩（ＮｅｒｖｉａｎｏＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、ＭＭ－Ｄ３７Ｋ（ＭａｘｗｅｌｌＢｉｏｔｅｃｈ）、Ｎ９－イソプロピル－オロモウシン、ＮＳＣ６２５９８７（ＣＡＳ番号：１４１９９２－４７－４）、ＮＵ２０５８（ＣＡＳ番号：１６１０５８－８３－９）、ＮＵ６１０２（ＣＡＳ番号：４４４７２２－９５－６）、オロモウシン、ＯＮ－１０８６００（Ｏｎｃｏｎｏｖａ）、ＯＮ－１２３３００（Ｏｎｃｏｎｏｖａ）、オキシインドールＩ、Ｐ－１４４６－０５（Ｐｉｒａｍａｌ）、Ｐ－２７６－００（Ｐｉｒａｍａｌ）、パルボシクリブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＨＡ－７６７４９１（ＣＡＳ番号：８４５７１４－００－３）、ＰＨＡ－７９３８８７（ＣＡＳ番号：７１８６３０－５９－２）、ＰＨＡ－８４８１２５（ＣＡＳ番号：８０２５３９－８１－７）、プルバラノールＡ、プルバラノールＢ、Ｒ５４７（ＣＡＳ番号：７４１７１３－４０－６）、ＲＯ－３３０６（ＣＡＳ番号：８７２５７３－９３－８）、ロスコビチン、ＳＢ－１３１７（ＳＢＩＯ）、ＳＣＨ９００７７６（ＣＡＳ番号：８９１４９４－６３－６）、ＳＥＬ－１２０（Ｓｅｌｖｉｔａ）、セリシクリブ（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＳＮＳ－０３２（ＣＡＳ番号：３４５６２７－８０－７）、ＳＵ９５１６（ＣＡＳ番号：３７７０９０－８４－１）、ＷＨＩ－Ｐ１８０（ＣＡＳ番号：２１１５５５－０８－７）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＣＤＫｉである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ＣＤＫｉが、ジナシクリブ、パルボシクリブ、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第２の活性薬剤が、ＰＦ０１３６７３３８（Ｐｆｉｚｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ）、オラパリブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍ）、イニパリブ（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）、ベリパリブ（ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＡｂｂｏｔｔＰａｒｋ、ＩＬ）、ＭＫ４８２７（Ｍｅｒｃｋ、ＷｈｉｔｅＨｏｕｓｅＳｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）、ＣＥＰ９７２２（ＴｅｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｓｒａｅｌ）、ＬＴ－６７３（Ｂｉｏｍａｒｉｎ、ＳａｎＲａｆａｅｌ、ＣＡ）、およびＢＳＩ４０１（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＰＡＲＰ阻害剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
がんの処置を必要とする対象においてがんを処置するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記対象が、哺乳動物である、請求項９に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本特許出願は、２０１５年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／１１０，４４６号に対する利益を主張し、これはその全体が本明細書において参考として援用される。
続きを表示（約 1,800 文字）【０００２】
発明の分野
本発明は、ＥＲＫタンパク質キナーゼの阻害剤として有用な、結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、成長、分化、遊走、増殖、およびアポトーシスを含む、多様な細胞過程を制御するシグナルを媒介する。１つのＭＡＰＫ経路である、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）によるシグナル伝達経路は、腫瘍において上方調節されていることがしばしば見出される。したがって、経路のメンバーは、がん治療の開発において、魅力的な遮断標的を表す（ＫｏｈｎｏおよびＰｏｕｙｓｓｅｇｕｒ、２００６年）。例えば、米国特許第７，３５４，９３９Ｂ２はとりわけ、ＥＲＫタンパク質キナーゼの阻害剤として有効な化合物について開示している。これらの化合物のうちの１つである４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドは、式（Ｉ）：
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65
105
に従う化合物である。
【０００４】
医薬組成物は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の結晶性固体で製剤化されることが多い。ＡＰＩの特異的な結晶形態は、安定性および可溶性／バイオアベイラビリティーなどの特性に対して、著明な影響を及ぼしうる。不安定性および可溶性の特徴は、組成物を適切な保管寿命で製剤化する能力、または所望量の薬物を、所与の時間枠にわたり効果的に送達する能力を制限しうる。所望の物理的パラメータを達成するために使用される１つの戦略は塩の選択の実践である（Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、２００６年）。
医薬組成物の製剤のための特性の改善を呈する４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドの結晶形態に対する必要は満たされていない。本出
願は、この必要および他の必要を満たすことを対象とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
米国特許第７，３５４，９３９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩の結晶形態を調製することができ、これが、特性の改善、例えば、驚くべき程度に改善された安定性および可溶性の特徴を呈することが発見された。
【０００７】
したがって、本発明は、結晶性の塩である、式（Ｉ）：
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53
91
の化合物のマロン酸塩を提供する。
【０００８】
本発明は、実質的に図７に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する、式（Ｉ）：
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54
88
の化合物のマロン酸塩も提供する。
【０００９】
本発明は、約１５７３、１５０４、１４７５、１２５３、１０３３、および８８３ｃｍ
－１
における１または複数のピークを含む赤外分光法（ＩＲ）スペクトルを有する、形態Ａの結晶性４－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩も提供する。
【００１０】
本発明は、実質的に図８に示される通りのＩＲスペクトルを有する、形態Ａの結晶性４
－（５－クロロ－２－イソプロピルアミノピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸［１－（３－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル］アミドマロン酸塩も提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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