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公開番号2025122672
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-22
出願番号2022106598
出願日2022-06-30
発明の名称固体分散体、固体分散体を含む製剤、及びそれらの製造方法
出願人日本新薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 31/4184 20060101AFI20250815BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】mPGES-1阻害活性を有する化合物を含む医薬品として有用な固体分散体、その固体分散体を含む医薬品として有用な製剤、及びそれらの製造方法を提供すること。
【解決手段】下記一般式[1]で表されるヘテロ環誘導体、及びその互変異性体、並びにその医薬上許容される塩からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と、医薬上許容されるポリマーとを含む固体分散体、及びそれを含む製剤。

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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記一般式［１］で表されるヘテロ環誘導体、及びその互変異性体、並びにその医薬上許容される塩からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と、医薬上許容されるポリマーとを含む、固体分散体。
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2025122672000016.jpg
53
149
一般式［１］中、環Ａは、下記一般式［２］、［３］又は［４］で表される基を表す。
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2025122672000017.jpg
35
149
［一般式［２］、［３］及び［４］中、Ｘ
１
は、ＮＨ、Ｎ－アルキル、又はＯを表す。Ａ
１
は水素、又はアルキルを表す。Ａ
２
は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、飽和環状アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、及びアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよいアルキル、
ｉｖ）アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、かかるアルキルは、１個ないし３個のハロゲンで置換されていてもよい、
ｖ）アルコキシ、
ｖｉ）アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、若しくはオキソで置換されていてもよい飽和複素環基、
ｖｉｉ）アルキルチオ、
ｖｉｉｉ）アルキルスルホニル、
ｉｘ）アルキルスルフィニル、
ｘ）下記一般式［５］で表される基、
JPEG
2025122672000018.jpg
26
149
（一般式［５］中、Ｒ
３
及びＲ
４
は、同一又は異なって、
ａ）水素、
ｂ）モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルで置換されていてもよい飽和環状アミノ、アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシル、アルキルオキシカルボニル、及びアルキルチオからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は
ｃ）シクロアルキル
を表す。）又は、
ｉｘ）アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、若しくはヒドロキシルで置換されていてもよい飽和環状アミノを表す。］
Ｒ
１
は、フェニル、ベンジル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－６－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、１，２－ジヒドロシクロブタベンゼン－３－イル、１，２－ジヒドロシクロブタベンゼン－４－イル、又はアルキルを表し、かかるフェニル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールメチルは、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、及びフェニルからなる群から選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよいアルキル、
ｉｉｉ）アルコキシ、
ｉｖ）ヒドロキシ、並びに
ｖ）シアノ
からなる群から選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよい。
Ｒ
２
は、フェニル、又はピリジルを表し、かかるフェニル、ピリジルは、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）アルキルスルホニル、
ｉｉｉ）１個ないし３個のハロゲン、又はアルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、
ｉｖ）アルコキシアルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいアルキニル、並びに、
ｖ）アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、フェニル、及びハロゲンからなる群から選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよい。
続きを表示（約 2,100 文字）【請求項２】
前記化合物が、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドメタンスルホン酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド４－メチルベンゼンスルホン酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド硫酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（１－メチルシクロプロピル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（１－メチルシクロプロピル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（１－メチルシクロプロピル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドメタンスルホン酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（１－メチルシクロプロピル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド４－メチルベンゼンスルホン酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（１－メチルシクロプロピル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド硫酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－６－｛［（２，５－ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－６－｛［（２，５－ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－６－｛［（２，５－ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドメタンスルホン酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－６－｛［（２，５－ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド４－メチルベンゼンスルホン酸塩、及び
Ｎ－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－６－｛［（２，５－ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド硫酸
からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
第１８改正日本薬局方溶出試験第二液中の固体分散体の溶解度が、前記一般式［１］で表されるヘテロ環誘導体、及びその互変異性体、並びにその医薬上許容される塩の溶解度より大きい、請求項１又は２に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記医薬上許容されるポリマーが、セルロース系ポリマー、アクリル系ポリマー、及びビニル系ポリマーからなる群より選択される少なくとも一つである、請求項３に記載の固体分散体。
【請求項５】
第１８改正日本薬局方溶出試験第二液中の前記医薬上許容されるポリマーが、可溶である、請求項３に記載の固体分散体。
【請求項６】
前記化合物が、前記固体分散体の総質量に対して、１～９８質量％である、請求項４又は５に記載の固体分散体。
【請求項７】
請求項１～６のいずれか一項に記載の固体分散体を含む、製剤。
【請求項８】
第１８改正日本薬局方溶出試験第二液中の製剤の溶解度が、前記一般式［１］で表されるヘテロ環誘導体、及びその互変異性体、並びにその医薬上許容される塩の溶解度より大きい、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
経口投与用である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
錠剤の形態である、請求項９に記載の製剤。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体分散体、固体分散体を含む製剤、及びそれらの製造方法に関する。
続きを表示（約 3,400 文字）【背景技術】
【０００２】
膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素－１（ｍＰＧＥＳ－１）は、種々の炎症での病態進展への関与が示唆されている。また、ｍＰＧＥＳ－１阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）依存的なプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）産生のみを阻害するため、安全性の高い抗炎症剤となることが期待される（例えば、特許文献１）。ｍＰＧＥＳ－１阻害活性を有する化合物として、特許文献１には新規なヘテロ環誘導体及びその医薬上許容される塩とその製剤例が開示されている。
【０００３】
しかしながら、特許文献１には、前記ヘテロ環誘導体及びその医薬上許容される塩の溶解性については記載されておらず、そして前記ヘテロ環誘導体及びその医薬上許容される塩の経口吸収性についても記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
国際公開第２０１３／０２４８９８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ｍＰＧＥＳ－１阻害活性を有する化合物を含む医薬品として有用な固体分散体、その固体分散体を含む医薬品として有用な製剤、及びそれらの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、一般式［１］：
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2025122672000001.jpg
53
149
で表されるヘテロ環誘導体、及びその互変異性体、並びにその医薬上許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種の化合物には服用性に課題があることを見出した。
また、本発明者らは、医薬上許容されるポリマーを使用して得られる、前記一般式で表されるヘテロ環誘導体、及びその互変異性体、並びにその医薬上許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を非晶質状態で含む固体分散体が、上述の課題を解決できることを見出した。更に、当該固体分散体を使用した製剤は、医薬品として優れていることを見出した。
【０００７】
本発明はこの新規な知見に基づくものであり、例えば、以下の（項１）～（項１１）に記載の各発明に関する。
【０００８】
（項１）
下記一般式［１］で表されるヘテロ環誘導体、及びその互変異性体、並びにその医薬上許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と、医薬上許容されるポリマーとを含む、固体分散体。
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2025122672000002.jpg
53
149
一般式［１］中、環Ａは、下記一般式［２］、［３］又は［４］で表される基を表す。
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2025122672000003.jpg
35
149
［一般式［２］、［３］及び［４］中、Ｘ
１
は、ＮＨ、Ｎ－アルキル、又はＯを表す。Ａ
１
は水素、又はアルキルを表す。Ａ
２
は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、飽和環状アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、及びアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよいアルキル、
ｉｖ）アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、かかるアルキルは、１個ないし３個のハロゲンで置換されていてもよい、
ｖ）アルコキシ、
ｖｉ）アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、若しくはオキソで置換されていてもよい飽和複素環基、
ｖｉｉ）アルキルチオ、
ｖｉｉｉ）アルキルスルホニル、
ｉｘ）アルキルスルフィニル、
ｘ）下記一般式［５］で表される基、
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2025122672000004.jpg
26
149
（一般式［５］中、Ｒ
３
及びＲ
４
は、同一又は異なって、
ａ）水素、
ｂ）モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルで置換されていてもよい飽和環状アミノ、アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシル、アルキルオキシカルボニル、及びアルキルチオからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は
ｃ）シクロアルキル
を表す。）又は、
ｉｘ）アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、若しくはヒドロキシルで置換されていてもよい飽和環状アミノを表す。］
Ｒ
１
は、フェニル、ベンジル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－５－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－６－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル、１，２－ジヒドロシクロブタベンゼン－３－イル、１，２－ジヒドロシクロブタベンゼン－４－イル、又はアルキルを表し、かかるフェニル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールメチルは、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、及びフェニルからなる群から選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよいアルキル、
ｉｉｉ）アルコキシ、
ｉｖ）ヒドロキシ、並びに
ｖ）シアノ
からなる群から選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよい。
Ｒ
２
は、フェニル、又はピリジルを表し、かかるフェニル、ピリジルは、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）アルキルスルホニル、
ｉｉｉ）１個ないし３個のハロゲン、又はアルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、
ｉｖ）アルコキシアルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいアルキニル、並びに、
ｖ）アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、フェニル、及びハロゲンからなる群から選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよい。
（項２）
前記化合物が、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド塩酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミドメタンスルホン酸塩、
Ｎ－（３－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（メトキシメチル）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド４－メチルベンゼンスルホン酸塩、
【発明の効果】
【０００９】
本発明よれば、ｍＰＧＥＳ－１阻害活性を有する化合物を含む医薬品として有用な固体分散体、その固体分散体を含む医薬品として有用な製剤、及びそれらの製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、ｍＰＧＥＳ－１阻害活性を有する化合物の溶解性及び／又は経口吸収性を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
実施例１の固体分散体の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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