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公開番号2025107988
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-22
出願番号2025002926
出願日2025-01-08
発明の名称C6’置換ロック核酸修飾キャップ類似体及びその使用
出願人ハンチョウティアンロンファーマシューティカルカンパニー、リミテッド
代理人名古屋国際弁理士法人
主分類C07H 21/02 20060101AFI20250714BHJP(有機化学)
要約【課題】C6’置換ロック核酸修飾キャップ類似体及びその使用方法を提供する。
【解決手段】式(I)で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
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(X:O、Sなど。R₁～R₆:H、置換/非置換C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニルなど。Y_1a～Y_1f:O、S、CH₂、CCl₂など。Y_2a～Y_2d:=O、=S。Y_3a～Y_3d:OH、SH。B₁、B₂:天然/修飾ピリミジンヌクレオチド塩基、天然/修飾プリンヌクレオチド塩基。)
【選択図】図4
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
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2025107988000032.jpg
75
157
（ただし、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ
１
）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
１
）－、－ＮＲ
１
Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－から選択されるか、又は存在せず、
ｎは、１～３の整数から選択され、
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
５
、Ｒ
６
は、独立して水素原子、置換又は非置換Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルケニル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルキニル、Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルキル又はベンジルから選択され、
Ｒ
４
は、ハロゲン、－ＮＲ
１
Ｒ
２
、水素原子、－ＣＮ、置換又は非置換Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルケニル又はＣ
２
～Ｃ
６
アルキニルから選択され、
Ｒ
１
及びＲ
２
は、毎回現れるたびに独立して水素原子、置換又は非置換Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルケニル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルキニル、Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルキル、フェニル又はベンジルから選択され、
Ｙ
１ａ
、Ｙ
１ｂ
、Ｙ
１ｃ
、Ｙ
１ｄ
、Ｙ
１ｅ
、Ｙ
１ｆ
は、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
（１）Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ
３
）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ
３
）－、－Ｎ（ＣＨ
３
）Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－から選択されるか、又は存在しない条件、
（２）Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－から選択されるか、又は存在しない条件、
（３）ｎは、１又は２である条件、
（４）Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
５
、Ｒ
６
は、独立して水素原子又はメチルである条件、
（５）Ｒ
４
は、ハロゲン、－Ｎ（ＣＨ
３
）Ｈ、－ＮＨ
２
、－Ｎ（ＣＨ
３
）
２
、水素原子、－ＣＮ、－ＣＨ
３
、－ＣＦ
２
Ｈ、－ＣＣｌ
２
Ｈ、－ＣＦＨ
２
、－ＣＣｌＨ
２
、－ＣＨ＝ＣＨ
２
又はＣ
２
アルキニルから選択される条件、
（６）Ｒ
４
は、－ＣＨ
３
、－ＣＦ
２
Ｈ、－Ｎ（ＣＨ
３
）
２
又は－ＣＮから選択される条件、
（７）Ｒ
１
及びＲ
２
は、毎回現れるたびに独立して水素原子及びメチルから選択される条件
の１つ又は複数を満たす請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項３】
Ｘは存在しない、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ
４
は、－ＣＦ
２
Ｈ、－Ｎ（ＣＨ
３
）
２
又は－ＣＮである、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項５】
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ
４
は、－Ｎ（ＣＨ
３
）
２
である、請求項５に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項７】
Ｘは、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ
４
は、－Ｎ（ＣＨ
３
）
２
又は－ＣＨ
３
である、請求項７に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ
１
は、水素原子又はメチルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ
１
は、水素原子である、請求項９に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学及び生物工学の技術分野に関し、特にＣ６’置換ロック核酸修飾キャップ類似体及びその使用に関する。
続きを表示（約 2,400 文字）【背景技術】
【０００２】
キャップ構造の化学的本質は、ｍＲＮＡの転写過程中の修飾によって形成されたｍＲＮＡ５’末端に位置する特別な構造、即ちメチルグアノシンキャップとしても称されるｍ７ＧＰＰＰＮ構造である。これは、ＲＮＡトリホスファターゼ、グアニリルトランスフェラーゼ、ｍＲＮＡ（グアニン－Ｎ７）メチルトランスフェラーゼ及びｍＲＮＡ（ヌクレオシド－２’）メチルトランスフェラーゼの共触媒作用下で形成される。メチル化の程度が異なるに応じて、ＣＡＰ０型、ＣＡＰ１型及びＣＡＰ２型の３つのキャップを形成することができ、それぞれｍ７Ｇ５ ’ｐｐｐ５ ’Ｎｐ、ｍ７Ｇ５ ’ｐｐｐ５ ’ＮｍｐＮｐ、ｍ７Ｇ５ ’ｐｐｐ５ ’ＮｍｐＮｍｐＮｐである。
【０００３】
キャップ構造は、ｍＲＮＡ翻訳の開始に必要な構造であり、リボソームがｍＲＮＡを認識するようにシグナルを提供し、ＡＵＧから翻訳が開始されるようにリボソームがｍＲＮＡに結合することを助ける。同時に、キャップ構造はｍＲＮＡの安定性を高め、５’→３’エキソヌクレアーゼの攻撃からｍＲＮＡを保護することができる。
【０００４】
要約すると、キャップ構造はｍＲＮＡにおいて鋼鉄のヘルメットのような役割を果たし、ｍＲＮＡが損傷を受けないように保護することができるだけでなく、化学修飾を介して鋼鉄ヘルメットに刻印を加えることによって他のメンバーによって容易に認識される。天然キャップ構造に加えて、体外転写過程においても、キャップ構造類似体がｍＲＮＡ構造の安定性を向上させるために多く使用され、一般的なものには、ＡＲＣＡ及びＣａｐ１構造類似体などがある。
【０００５】
研究によると、ｍＲＮＡのキャップ構造はｍＲＮＡ品質管理及び生物の固有免疫と重要な関連があることが示された。従って、新規なキャップ類似体を発明することは、ｍＲＮＡの安定性を高め、ｍＲＮＡ翻訳の効率を向上させるために重要な意義がある。
【発明の概要】
【０００６】
ｍＲＮＡの安定性及び／又はｍＲＮＡの翻訳効率を向上させるために、本発明は、新規な修飾ロックヌクレオシドのｍＲＮＡキャッピング類似体及びその使用を提供する。
【０００７】
具体的には、本発明の第１の方面は、式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
【０００８】
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2025107988000002.jpg
68
164
ただし、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ
１
）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
１
）－、－ＮＲ
１
Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－から選択されるか、又は存在せず、Ｘは、好ましくは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ
３
）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ
３
）－、－Ｎ（ＣＨ
３
）Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－から選択されるか、又は存在せず、Ｘは、より好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）
２
－から選択されるか、又は存在せず、
ｎは、１～３の整数から選択され、好ましくはｎは、１又は２であり、
Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
５
、Ｒ
６
は、独立して水素原子、置換又は非置換Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルケニル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルキニル、Ｃ
３
～Ｃ
６
シクロアルキル又はベンジルから選択され、好ましくは、独立して水素原子又はメチルであり、
Ｒ
４
は、ハロゲン、－ＮＲ
１
Ｒ
２
、水素原子、－ＣＮ、置換又は非置換Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルケニル又はＣ
２
－Ｃ
６
アルキニルから選択され、好ましくは、ハロゲン、－Ｎ（ＣＨ
３
）Ｈ、－ＮＨ
２
、－Ｎ（ＣＨ
３
）
２
、水素原子、－ＣＮ、－ＣＨ
３
、－ＣＦ
２
Ｈ、－ＣＣｌ
２
Ｈ、－ＣＦＨ
２
、－ＣＣｌＨ
２
、－ＣＨ＝ＣＨ
２
又はＣ
２
アルキニルから選択され、より好ましくは、－ＣＨ
３
、－ＣＦ
２
Ｈ、－Ｎ（ＣＨ
３
）
【０００９】
本発明の第２方面は、体外共転写ｍＲＮＡキャッピング試薬の製造の応用における、本発明の第１方面による式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００１０】
本発明の第３方面は、キャップ構造又はキャップ構造フラグメントとして、本発明の第１方面による式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含む、ＲＮＡ分子を提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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