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公開番号2025107353
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-17
出願番号2025076807,2024500470
出願日2025-05-02,2022-07-07
発明の名称ピリジノンMK2阻害剤及びその使用
出願人シンセラ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 213/69 20060101AFI20250710BHJP(有機化学)
要約【課題】ピリジノンMK2阻害剤及びその使用を提供すること。
【解決手段】MK2阻害剤及びこの阻害剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。この化合物及び組成物は、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、及び心血管障害又は脳血管障害の治療に有用である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書中に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、２０２１年７月９日に出願された米国特許仮出願第６３／２２０，３２２号、及び２０２２年５月１０日に出願された米国特許仮出願第６３／３４０，０７９号の利益を主張するものであり、それらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,000 文字）【背景技術】
【０００２】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、リン酸化カスケードを使用して外部刺激を中継及び伝播して、環境に対する協調的な細胞応答を生成する保存された酵素ファミリーである。ＭＡＰＫは、遺伝子発現、有糸分裂、分化、及び細胞生存／アポトーシスなどの細胞活性を調節するプロリン指向性セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼである。現在までに、４つの異なるクラスの哺乳動物ＭＡＰＫが同定されている：細胞外シグナル伝達キナーゼ（ＥＲＫ１及び２）、ｃ－ｊｕｎＮ末端キナーゼ１（ＪＮＫ１～３）、ｐ３８ＭＡＰＫ（ρ３８α、β、γ、及びδ）、及びＥＲＫ５。ＭＡＰＫは、協調した二重特異性ＭＡＰＫＫによるＴＸＹ活性化モチーフ内のＴｈｒ及びＴｙｒ残基の二重リン酸化によって活性化され、Ｘは、それぞれ、ＥＲＫ、ＪＮＫ、及びｐ３８ＭＡＰＫにおいてＧｌｕ、Ｐｒｏ、及びＧｌｙである。ＭＡＰＫは、互いに６０％～７０％同一であるが、依然としてそれらの活性化ループ配列及びサイズが異なる。活性化ループは、酵素活性部位に隣接しており、そのリン酸化は、酵素が活性部位残基を基質結合及び触媒に最適な配向に再配置することを可能にする。ＭＡＰＫの下流基質には、マイトジェン活性化タンパク質－キナーゼ活性化タンパク質（ＭＡＰＫＡＰ）キナーゼ及び転写因子が含まれ、そのリン酸化は、直接的又は間接的に、転写、核外輸送、並びにｍＲＮＡ安定性及び翻訳を含むいくつかの点で遺伝子発現を調節する。ＭＡＰＫ活性化の細胞の結果には、炎症、アポトーシス、分化、及び増殖が含まれる。
【０００３】
異なる遺伝子は、ヒトにおいて４つのｐ３８ＭＡＰＫ：ρ３８α、β、γ、及びδをコードする。重要なアミノ酸配列相同性が４つのアイソフォーム間で観察され、６０～７５の全配列同一性及びキナーゼドメイン内で＞９０％の同一性を有する。組織選択的発現が観察され、ρ３８γは主に骨格筋に見出され、ρ３８δは精巣、膵臓、及び小腸に見出される。対照的に、ｐ３８ａ及びβはより遍在的に発現される。
【０００４】
ｐ３８ＭＡＰＫは、免疫及び炎症応答に関与する主要なアイソフォームである。したがって、その機能は、マクロファージ、単球、滑膜細胞、及び内皮細胞などの細胞における、ＴＮＦａ、ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８を含む複数の炎症促進性サイトカインの産生及び活性にとって重要である。ｐ３８ＭＡＰＫはまた、それぞれ、炎症部位におけるエイコサノイド及び一酸化窒素の主要な供給源であるＣＯＸ２及びｉＮＯＳなどの重要な炎症性酵素の誘導に関与する。更に、ｐ３８ＭＡＰＫ経路は、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、及びＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の発現を調節する。
【０００５】
選択的かつ強力な阻害剤の使用は、転写因子、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ、及び他の酵素を含むｐ３８ＭＡＰＫ基質のいくつかのファミリーの発見を容易にした。ｐ３８ＭＡＰＫは、筋細胞特異的エンハンサー結合因子２Ｃ（ＭＥＦ２Ｃ）、ＣＨＯＰ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ａ、ＰＰＡＲγコアクチベーター１及びｐ５３などのいくつかの転写因子を直接リン酸化することができる。これらの転写因子は、アポトーシス、糖新生、及び脂肪酸酸化に関与する酵素の合成などの細胞機能に関与する。ｐ３８ＭＡＰＫはまた、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ活性の活性化及び細胞周期調
節に関与する細胞質ホスホリパーゼＡ２及びＣｄｃ２５ホスファターゼなどの酵素基質の直接的又は間接的リン酸化に関与する。したがって、炎症応答におけるその役割に加えて、ｐ３８ＭＡＰＫは、正常及び異常な細胞成長及び生存並びに細胞機能及び恒常性に関連する他の機能を有する。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ（ＭＫ２、ＭＫ－３、及びＰＲＡＫ）は、ｐ３８ＭＡＰＫによって選択的にリン酸化されるが、ＭＳＫ１／２、ＭＮＫ１／２、及びＲＳＫｂのリン酸化は、ｐ３８ＭＡＰＫ及びＥＲＫの両方によって触媒される。
【０００６】
ＭＫ－２、ＭＫ－３、及びＰＲＡＫは、ｐ３８ＭＡＰＫによってリン酸化及び活性化されると、類似の基質特異性を共有する。これらのキナーゼはすべて、小さな熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７をリン酸化することができる。研究により、ＰＲＡＫ及びＭＫ３欠損マウスは、内毒素ショックに対するいかなる耐性又はリポ多糖（ＬＰＳ）誘導性サイトカイン産生の減少も示さないことが示されている。対照的に、ＭＫ－２欠損マウスは、内毒素ショックに対する耐性及び損なわれた炎症応答、並びにＴＮＦａ、ＩＦＮｙ、及びＩＬ－６などのサイトカインの産生の著しい減少を示す。したがって、ｐ３８／ＭＫ２軸は、炎症促進性応答を媒介するのに重要である。
【０００７】
ｐ３８：ＭＫ２複合体は、非常に安定であり、Ｋｄは、６ｎＭである。ＭＫ２に対するｐ３８の結合親和性は、いくつかの正に荷電したアミノ酸残基を含むＭＫ２のＣ末端ドメインによって駆動される。ｐ３８：ＭＫ２複合体の結晶学的研究は、ＭＫ２のＣ末端領域がｐ３８ａの周りを包み込み、負に荷電したＥＤ結合部位に結合することを示した。ｐ３８のＭＫ２への強固な結合は、ｐ３８：ＭＫ２相互作用に特異的に依存する阻害剤に対する更なる結合ポケットを提供する立体配座変化を生じ得る。まとめると、これらの２つの研究は、選択的ｐ３８／ＭＫ２軸遮断が、小分子阻害剤で達成可能であることを示唆している。従来のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤と比較して、これらのｐ３８／ＭＫ２阻害剤は、疾患の動物モデル又はヒト臨床状況において、効力を保持又は増強し、改善された安全性特徴を示すはずである。
【０００８】
炎症性サイトカイン（ＴＮＦａ、ＩＬ－Ιβ、ＩＬ－６）及び炎症に関与する酵素（ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、及びＭＭＰ）の調節におけるｐ３８／ＭＫ２の役割は、それを魅力的な薬物標的にする。いくつかの古典的なｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤は、臨床試験における試験に進められている。これらの候補のうちのいくつかは、安全性又は他の理由のために失敗しているが、いくつかは、慢性関節リウマチ、疼痛、クローン病、急性冠症候群、多発性骨髄腫、及び慢性閉塞性肺疾患などの疾患における臨床データを報告している。これらの疾患に加えて、いくつかのＩＬ－Ιβ媒介性疾患は、このサイトカインの生合成及び活性におけるｐ３８ＭＡＰＫ経路の重要な役割に基づいて、ｐ３８阻害剤によって影響を受け得る。これらの疾患には、とりわけ、クリオピリン関連周期性障害（ＣＡＰＳ）のファミリー、慢性痛風、糖尿病、スティル病、家族性地中海熱が含まれる。新規の安全かつ有効なｐ３８／ＭＫ２阻害剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体
JPEG
2025107353000001.jpg
53
128
（式中、
環Ａが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ
１０
が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ
２
、－ＯＨ、－ＯＲ
ａ
、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ
ａ
、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ
ｂ
、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、－ＳＨ、－ＳＲ
ａ
、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ
ａ
、－Ｓ（＝Ｏ）
２
Ｒ
ａ
、－Ｓ（＝Ｏ）
２
ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、－ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、－ＮＲ
ｂ
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、－ＮＲ
ｂ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
ａ
、－ＮＲ
ｂ
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
ｂ
、－ＮＲ
ｂ
Ｓ（＝Ｏ）
２
Ｒ
ａ
、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
ａ
、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ
ｂ
、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
ｃ
Ｒ
ｄ
、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
ハロアルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
ジュウテロアルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
ヒドロキシアルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
アミノアルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
ヘテロアルキル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルケニル、Ｃ
２
～Ｃ
６
アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ
【００１０】
本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物もまた本明細書に開示される。
（【００１１】以降は省略されています）

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