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公開番号2025107298
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-17
出願番号2025075207,2023180849
出願日2025-04-30,2020-10-23
発明の名称3-パルミトイル-アミド-1,2-プロパンジオールおよび3-パルミトイル-アミド-2-ヒドロキシ-1-ジメトキシトリフェニルメチルエーテル-プロパンの結晶性固体ならびにそれらを作製および使用する方法
出願人ジェロン・コーポレーション,GERON CORPORATION
代理人個人,個人
主分類C07C 233/18 20060101AFI20250710BHJP(有機化学)
要約【課題】3-パルミトイル-アミド-1,2-プロパンジオールの結晶性固体を提供すること。
【解決手段】開示の態様は、3-パルミトイル-アミド-1,2-プロパンジオールおよび3-パルミトイル-アミド-2-ヒドロキシ-1-ジメトキシトリフェニルメチルエーテル-プロパンの結晶性固体を含む。3-パルミトイル-アミド-1,2-プロパンジオールの結晶性固体および3-パルミトイル-アミド-2-ヒドロキシ-1-ジメトキシトリフェニルメチルエーテル-プロパンの単結晶を調製するための方法もまた、提供される。3-パルミトイル-アミド-1,2-プロパンジオールの結晶性固体から3-パルミトイル-アミド-2-ヒドロキシ-1-ジメトキシトリフェニルメチルエーテル-プロパンを調製するための方法もまた、記載される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書および図面に記載の物、方法またはシステム。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月２８日出願の米国仮特許出願第６２／９２６，８１０号に対する優先権の利益を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,800 文字）【０００２】
序論
イメテルスタットは、テロメラーゼのＲＮＡ構成要素のテンプレート領域に対して高い親和性で結合する、テロメラーゼ阻害剤である。研究によって、イメテルスタットがテロメラーゼ活性を阻害し、多くの異なるがん細胞株およびヒト腫瘍における細胞増殖に対して有効であることが示されている。イメテルスタットは、血液悪性腫瘍患者の臨床試験で使用されている。骨髄線維症患者の臨床試験は、イメテルスタットがある特定の患者で完全な臨床的寛解を達成することが可能であることを示した。これらの患者において、イメテルスタットは、骨髄線維症への拮抗をもたらし、形態学的および分子的寛解を生じた。
【０００３】
イメテルスタットの構造は、Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートオリゴヌクレオチドを含む。イメテルスタットの合成は、第１のホスホロアミダイトヌクレオチドが支持体に結合し、続いて硫化される固相オリゴヌクレオチド合成によって行われている。オリゴヌクレオチド構成要素の鎖延長は、固相支持体結合オリゴヌクレオチドの３’－アミノ基と追加のヌクレオチドホスホロアミダイトモノマーとの繰り返し反応によって達成される。イメテルスタットのオリゴヌクレオチドは、パルミトイル－アミドリンカーを通じて固相支持体に結合される。したがって、この脂肪酸－アミドリンカーは、イメテルスタットの合成における構成要素である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
開示の態様は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール（式Ｉ）の結晶性固体を含む：
TIFF
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【０００５】
実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、約８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、いくつかの場合では、熱重量分析（ＴＧＡ）による単一の重量損失ステップを特徴とする。ある特定の場合では、重量損失ステップは、約２００．５℃で開始する。いくつかの実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を呈する。これらの実施形態では、第２の吸熱は、単一のピーク吸熱である。
【０００６】
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体を調製するための方法もまた、提供される。ある特定の実施形態による実施方法では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを１つ以上の溶媒と接触させて、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール組成物を生成し、沈殿させて、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール結晶性固体を生成する。いくつかの実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、極性溶媒と接触させる。他の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、非極性溶媒と接触させる。なお他の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、極性溶媒と非極性溶媒との混合物と接触させる。溶媒は、トリエチルアミンなどの有機塩基をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの場合では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される。ある特定の場合では、溶媒は、テトラヒドロフランである。ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体を沈殿させることは、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール組成物を加熱して、加熱された組成物を生成する（例えば、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、溶媒中に可溶化させる）ことと、加熱された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール組成物を冷却して、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体を生成することと、を含む。
【０００７】
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールから３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを調製するための方法もまた、記載される。ある特定の実施形態による主題の方法の実施では、溶媒を、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体と接触させて前駆体組成物を生成し、前駆体組成物を、ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを含む組成物と接触させて、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを有する組成物を生成する。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート（ｉＰｒＯＡｃ）、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、またはそれらの組み合わせである。いくつかの場合では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される。ある特定の場合では、溶媒は、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される。
【０００８】
いくつかの実施形態では、前駆体組成物は、有機塩基などの塩基を含む。例えば、塩基は、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、イミダゾール、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、炭酸カリウム、メトキシドナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、またはジメチルアミノエタノールであり得る。いくつかの場合では、塩基は、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）から選択される。ある特定の場合では、塩基は、トリエチルアミンである。
【０００９】
他の実施形態では、前駆体組成物は、添加剤を含む。例えば、添加剤は、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、ホウ酸、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、塩化銅（ＣｕＣｌ
２
）、塩化イッテルビウム（ＩＩＩ）（ＹｂＣｌ
３
）、または１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）であり得る。いくつかの場合では、添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、酸化マグネシウム、およびホウ酸から選択される。ある特定の場合では、添加剤は、酸化マグネシウムである。
【００１０】
ある特定の場合では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約８．２５°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、いくつかの場合では、熱重量分析（ＴＧＡ）による単一の重量損失ステップを特徴とする。ある特定の場合では、重量損失ステップは、約２００．５℃で開始する。いくつかの実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を呈する。
（【００１１】以降は省略されています）

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