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公開番号2025106287
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025042472,2022544419
出願日2025-03-17,2021-01-22
発明の名称セファロスポリン系抗菌化合物及びその医薬的応用
出願人上海森輝医薬有限公司,SHANGHAI SENHUI MEDICINE CO., LTD.,上海盛迪医薬有限公司,SHANGHAI SHENGDI PHARMACEUTICAL CO., LTD,江蘇恒瑞医薬股ふん有限公司
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 501/00 20060101AFI20250708BHJP(有機化学)
要約【課題】複数種のβ-ラクタマーゼが産生されるグラム陰性菌に有効性を示すセファロスポリン系化合物を提供する。
【解決手段】式(I-2)に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物が提供される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（I-1）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物であって、
TIFF
2025106287000169.tif
49
93
そのうち、
XはN、CH又はC-Clから選ばれ、
TはS、S=O、CH
2
及びOから選ばれ、
Eは
TIFF
2025106287000170.tif
18
78
から選ばれ、そのうち、R
1
及びR
2
は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、フェニル基、アルキルチオ基及び任意選択にカルバモイル基で置換されたアルキル基から選ばれ、R
11
及びR
12
は、それぞれ独立的に水素、カルボキシ基及び任意選択にカルバモイル基で置換されたアルキル基から選ばれ、mは1～5の整数であり、
Fは単結合であり、
Aはアルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基から選ばれ、
TIFF
2025106287000171.tif
15
21
は、1つ又は複数のN原子を含み、且つヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基及び縮合へテロアリール基から選ばれる第4級アンモニウム基であり、そのうち、前記ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基及び縮合へテロアリール基は、それぞれ独立的に任意選択にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、-NR
i
R
j
、オキソ、チオ、-C（O）R
k
、-C（O）OR
k
、-C（S）R
k
、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
G
1
は
TIFF
2025106287000172.tif
49
57
であり、
そのうち、xは1～6の整数であり、
A
1
は単結合、アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基から選ばれ、そのうち、前記アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基は、それぞれ独立的に任意選択にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、-NR
i
R
j
、オキソ、チオ、-C（O）R
k
、-C（O）OR
k
、-C（S）R
k
、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
A
2
は単結合、アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基から選ばれ、そのうち、前記アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基は、それぞれ独立的に任意選択にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、-NR
i
R
j
、オキソ、チオ、-C（O）R
k
、-C（O）OR
k
、-C（S）R
k
、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
環D
3
は、シクロアルキル基、縮合シクロアルキル基、ヘテロシクリル基及び縮合ヘテロシクリル基から選ばれ、
R
9
はアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、オキソ、チオ、-NR
i
R
j
、-C（O）R
k
、-C（O）OR
k
、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基及びアルキルチオ基は、それぞれ独立的に任意選択にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、-NR
i
R
j
、オキソ、チオ、-C（O）R
k
、-C（O）OR
k
続きを表示（約 3,600 文字）【請求項２】
TIFF
2025106287000175.tif
13
30
は
TIFF
2025106287000176.tif
85
145
から選ばれ、
そのうち、R
8
は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、C
1
～C
6
アルキル基、C
1
～C
6
アルコキシ基、C
1
～C
6
ハロアルキル基及びC
1
～C
6
ハロアルコキシ基から選ばれ、
qは、それぞれ独立的に0～5の整数であり、
rは、それぞれ独立的に0～5の整数であり、且つ
sは、それぞれ独立的に0～3の整数である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物。
【請求項３】
G
1
は
TIFF
2025106287000177.tif
132
134
から選ばれ、
そのうち、R
9
は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及びハロアルコキシ基から選ばれ、
k2は、それぞれ独立的に1～6の整数であり、
k3は、それぞれ独立的に0～3の整数であり、且つ
k4は、それぞれ独立的に0～3の整数である、
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物。
【請求項４】
G
1
は
TIFF
2025106287000178.tif
132
134
から選ばれ、
そのうち、R
9
は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、C
1
～C
6
アルキル基、C
1
～C
6
アルコキシ基、C
1
～C
6
ハロアルキル基及びC
1
～C
6
ハロアルコキシ基から選ばれ、
A
1
は単結合又はC
1
～C
6
アルキレン基であり、そのうち、前記アルキレン基は、任意選択にC
1
～C
6
アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、-NR
i
R
j
、オキソ、チオ、-C（O）R
k
、-C（O）OR
k
、-C（S）R
k
、ニトロ基、シアノ基、C
1
～C
6
アルコキシ基及びC
1
～C
6
アルキルチオ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
A
2
は単結合又はC
1
～C
6
アルキレン基であり、そのうち、前記アルキレン基は、任意選択にC
1
～C
6
アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、-NR
i
R
j
、オキソ、チオ、-C（O）R
k
、-C（O）OR
k
、-C（S）R
k
、ニトロ基、シアノ基、C
1
～C
6
アルコキシ基及びC
1
～C
6
アルキルチオ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
k2は、それぞれ独立的に1～6の整数であり、k3は、それぞれ独立的に0～3の整数であり、k4は、それぞれ独立的に0～3の整数であり、且つ
xは1～3の整数である、
請求項1～3の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物。
【請求項５】
C
1
は-NR
3
-、-NR
3
-C（=O）-、-NR
3
-C（=S）-、-NR
3
-C（=NH）-、-NR
3
-C（=NH）-NR
3
-、-NR
3
-C（=S）-NR
3
-及び
TIFF
2025106287000179.tif
14
27
から選ばれる、
請求項1～4の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物。
【請求項６】
R
3
は水素、ヒドロキシ基、C
1
～C
6
アルキル基及びC
1
～C
6
アルコキシ基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基及びアルコキシ基は、それぞれ独立的に任意選択にC
1
～C
6
アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、-NR
i
R
j
、
TIFF
2025106287000180.tif
31
39
、オキソ、-C（O）OR
k
及びシアノ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R
n
は、それぞれ独立的にC
1
～C
6
アルキル基、ヒドロキシ基及びハロゲンから選ばれ、
k5は0～5の整数である、
請求項1～5の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物。
【請求項７】
TIFF
2025106287000181.tif
21
23
は
TIFF
2025106287000182.tif
34
38
であり、R
n
は、それぞれ独立的にC
1
～C
6
アルキル基、ヒドロキシ基及びハロゲンから選ばれ、k5は0～3の整数である、請求項1～6の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物。
【請求項８】
TIFF
2025106287000183.tif
13
30
は
TIFF
2025106287000184.tif
22
22
であり、
そのうち、R
8
は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、C
1
～C
6
アルキル基、C
1
～C
6
アルコキシ基、C
1
～C
6
ハロアルキル基及びC
1
～C
6
ハロアルコキシ基から選ばれ、qは0～5の整数であり、rは0～5の整数である、
請求項1～7の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物。
【請求項９】
環D
1
はフェニル基又はナフチル基である、
請求項1～8の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物。
【請求項１０】
前記式（I-1）に示される化合物は
TIFF
2025106287000185.tif
57
105
であり、
そのうち、A、
TIFF
2025106287000186.tif
15
21
、G
1
、C
1
、D
1
、R
4
及びnは請求項1に記載された通りである、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は医薬分野に属し、具体的に、セファロスポリン系抗菌化合物及びその医薬的応用に関する。
続きを表示（約 4,100 文字）【背景技術】
【０００２】
抗真菌療法の開発は、現代社会が直面している継続的なチャレンジになっている。抗菌薬は、種々の抗生物質、スルホンアミド系、イミダゾール系、ニトロイミダゾール系、キノロン系などの化学合成薬を含み、ここで、β-ラクタム系抗生物質は、非常に重要な一種である。現在まで、複数のβ-ラクタマーゼ阻害剤は文献研究に報告されたり、市販されたりしており、それらは既に、臨床的に非常に重要な抗菌薬になっている。しかし、β-ラクタマーゼ阻害剤の薬剤耐性についての問題も益々深刻になり、益々多くの細菌は、β-ラクタマーゼを産生し、β-ラクタマーゼ阻害剤を分解することにより薬剤耐性を得ることになってきた。
【０００３】
Ambler分子分類法（Ambler molecular classification）に従い、β-ラクタマーゼは、主に4つの種類に分けられる。具体的には、A種（TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型など）、B種（IMP型、VIM型、L-1型など）、C種（AmpC型）及びD種（OXA型など）という種類が含まれる。これらの種類において、A、C及びD種は主にセリン-β-ラクタマーゼに分けられ、B種は金属-β-ラクタマーゼに分けられ、両方は、β-ラクタマーゼ阻害剤の加水分解においてそれぞれ異なるメカニズムを有する。
【０００４】
β-ラクタマーゼ阻害剤（セファロスポリン系及びカルバペネム系）に対して強い薬剤耐性になるグラム陰性菌の出現により、大きな臨床応用問題をもたらし、このような薬剤耐性は、その基質スペクトル（substrate spectrum）を延長するA又はD種のセリンβ-ラクタマーゼ及びB種の金属β-ラクタマーゼを産生することにより引き起こされる。金属β-ラクタマーゼは、グラム陰性菌が多剤耐性を得る原因の1つであることが知られているが、より効果的な抗菌化合物を開発する必要があり、特に複数種のβ-ラクタマーゼが産生されるグラム陰性菌に有効性を示すセファロスポリン系化合物は、現在、抗菌薬の研究分野における一難題になっている。
【０００５】
文献の報告（Antimicrob Agents Chemother. 1982, 22（2）, 181-185.）によると、分子内にカテコール基を含むセファロスポリン系化合物は、グラム陰性菌に対して高い抗菌活性を有する。その作用は、分子におけるカテコール基と細胞外のFe
3+
がキレートを形成することで、化合物が細胞膜上のFe
3+
輸送系（tonB依存性輸送系）によって細菌の体内に効果的に結合することであるが、このようなトロイの木馬戦略により、そのペリプラズム空間（外膜と細胞壁の間の狭い空間）における濃度がより高くなり、受容体と結合することで細菌の細胞壁の合成が阻害される。従って、セファロスポリン系骨格の3位側鎖又は7位側鎖にカテコール又は類似した構造を有する化合物については、既に研究した（EP0416410B1）。Cefiderocolは、新規のシデロフォアセファロスポリン（WO2010050468, WO2017216765, Eur. J Med. Chem. 2018, 155, 847-868.）であり、現在、FDA（米国食品医薬品局）は、感受性グラム陰性菌により引き起こされた腎臓感染を含む18歳以上の患者の複雑性尿路感染症（cUTI）を治療するために、塩野義製薬のFetroja（cefiderocol）を既に承認した。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、グラム陰性菌、特に薬剤耐性を有するグラム陰性菌に対して有効な抗菌スペクトルを示すことができるセファロスポリン系抗菌化合物を提供することを目的とする。
【０００７】
本開示の一態様は、式（I-1）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、回転異性体、互変異性体又は重水素化合物を提供し、
TIFF
2025106287000001.tif
49
93
そのうち、
XはN、CH又はC-Clから選ばれ、
TはS、S=O、CH
2
及びOから選ばれ、
Eは
TIFF
2025106287000002.tif
18
78
から選ばれ、そのうち、R
1
及びR
2
は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、フェニル基、アルキルチオ基及び任意選択にカルバモイル基で置換されたアルキル基（アルキル基はC
1
～C
6
アルキル基が好ましく、以下同じ）から選ばれ、R
11
及びR
12
は、それぞれ独立的に水素、カルボキシ基及び任意選択にカルバモイル基で置換されたアルキル基から選ばれ、mは1～5の整数であり、
Fは単結合であり、
Aはアルキレン基（好ましくはC
1
～C
6
アルキレン基であり、以下同じ）、アルケニレン基（好ましくはC
2
～C
6
アルケニレン基であり、以下同じ）及びアルキニレン基（好ましくはC
2
～C
6
アルキニレン基であり、以下同じ）から選ばれ、
TIFF
2025106287000003.tif
15
21
は、1つ又は複数のN原子を含み、且つヘテロシクリル基（好ましくは3～12員、より好ましくは3～6員、以下同じ）、縮合ヘテロシクリル基（好ましくは6～14員、より好ましくは7～10員、以下同じ）、ヘテロアリール基（好ましくは5～12員、より好ましくは5～8員、以下同じ）及び縮合へテロアリール基（好ましくは5～14員、より好ましくは5～12員、以下同じ）から選ばれる第4級アンモニウム基であり、そのうち、前記ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基及び縮合へテロアリール基は、それぞれ独立的に任意選択にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、-NR
i
R
j
、オキソ、チオ、-C（O）R
k
、-C（O）OR
k
、-C（S）R
k
、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基（好ましくはC
1
～C
6
アルコキシ基、以下同じ）、アルキルチオ基（好ましくはC
1
～C
6
アルキルチオ基、以下同じ）、シクロアルキル基（好ましくは3～12員、より好ましくは3～6員、以下同じ）、ヘテロシクリル基、アリール基（好ましくは6～14員、より好ましくは6～10員、以下同じ）及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
G
1
は
TIFF
2025106287000004.tif
49
57
であり、
そのうち、xは1～6の整数であり、
A
1
は単結合、アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基から選ばれ、そのうち、前記アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基は、それぞれ独立的に任意選択にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、-NR
i
R
j
、オキソ、チオ、-C（O）R
k
、-C（O）OR
k
、-C（S）R
k
、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基及びアルキルチオ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
A
2
は単結合、アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基から選ばれ、そのうち、前記アルキレン基、アルケニレン基及びアルキニレン基は、それぞれ独立的に任意選択にアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、-NR
i
R
j
、オキソ、チオ、-C（O）R
k
、-C（O）OR
k
、-C（S）R
k
【０００８】
式中の「C」は炭素原子である。
【０００９】
ある実施形態において、Eは
TIFF
2025106287000007.tif
13
15
であり、そのうち、R
1
及びR
2
は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン及び任意選択にカルバモイル基で置換されたアルキル基から選ばれる。
【００１０】
ある実施形態において、
TIFF
2025106287000008.tif
13
30
は
TIFF
2025106287000009.tif
85
145
から選ばれ、
そのうち、R
8
は、それぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、C
1
～C
6
アルキル基、C
1
～C
6
アルコキシ基、C
1
～C
6
ハロアルキル基及びC
1
～C
6
ハロアルコキシ基から選ばれ、
qは、それぞれ独立的に0～5の整数であり、
rは、それぞれ独立的に0～5の整数であり、
sは、それぞれ独立的に0～3の整数である。
（【００１１】以降は省略されています）

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