特許ウォッチ

公開番号2025102830
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-08
出願番号2025045947,2022048719
出願日2025-03-19,2014-03-14
発明の名称ペプチド組成物
出願人リズム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 7/54 20060101AFI20250701BHJP(有機化学)
要約【課題】メラノコルチン-4受容体(MC4R)の調節物質(例えば、アゴニストおよびアンタゴニスト)であるポリペプチド化合物、およびこれを含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】以下の構造式(I)のポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩である。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025102830000034.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">14</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">162</com:WidthMeasure> </com:Image>
式中、R¹は、-H、またはC1-C6アシルであり;R²は、-NR³R⁴または-OR⁵であり、R³、R⁴およびR⁵は、それぞれ独立して、HまたはC1-C6アルキルである。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
以下の構造式（Ｉ）の単離されたポリペプチド：
TIFF
2025102830000025.tif
13
152
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ
１
は、－Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アシルであり；
Ｒ
２
は、－ＮＲ
３
Ｒ
４
または－ＯＲ
５
であり、Ｒ
３
、Ｒ
４
およびＲ
５
は、それぞれ独立
して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ａ
１
は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ
、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＴｚＡｌ
ａから選択されるアミノ酸残基であるか；または
Ａ
１
は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６－Ｃ
１８アリール、置換されていてもよいＣ５－Ｃ１８ヘテロアリール、アリール部分が置換
されていてもよいＣ６－Ｃ１８アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ
１－Ｃ１２アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよ
いＣ５－Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ１－Ｃ１
２アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であるか；または
Ａ
１
が存在しないか；または
Ａ
２
およびＡ
８
は、それぞれ独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ
２
および
Ａ
８
は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され；
Ａ
３
は、Ａｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ａｉｂから選択
されるアミノ酸残基であるか、または
Ａ
３
は、存在しないか、または
Ａ
３
は、残基Ｙであり、Ｙは、以下の構造式
TIFF
2025102830000026.tif
86
148
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ
１１
およびＲ
１２
は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＨ
３
、フェニルまたはベンジルで
あり；
続きを表示（約 3,000 文字）【請求項２】
Ｒ
１
が、－Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アシルであり；
Ｒ
２
が、－ＮＲ
３
Ｒ
４
、または－ＯＲ
５
であり、Ｒ
３
、Ｒ
４
およびＲ
５
が、それぞれ独
立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ａ
１
は、存在しないか；または
Ａ
１
は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ
、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＴｚＡｌ
ａから選択されるアミノ酸残基であるか；または
Ａ
１
は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６－Ｃ
１８アリール、置換されていてもよいＣ５－Ｃ１８ヘテロアリール、アリール部分が置換
されていてもよいＣ６－Ｃ１８アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ
１－Ｃ１２アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよ
いＣ５－Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ１－Ｃ１
２アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であり；
Ａ
２
およびＡ
８
は、それぞれ独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ
２
および
Ａ
８
は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され；
Ａ
３
は、存在しないか、または、Ａｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、
Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、
Ａｓｎ、Ａｉｂから選択されるアミノ酸残基であり；
Ａ
４
は、存在しないか、または、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されていてもよいＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔ
ｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸残基、または残基Ｘであり、Ｘ
はＸは、以下の構造式
TIFF
2025102830000029.tif
18
146
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
Ａ
５
は、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよい１－Ｎａｌ、または置換
されていてもよい２－Ｎａｌであり；
Ａ
６
は、Ａｒｇであり；
Ａ
７
は、Ｔｒｐであり、
任意のアミノ酸残基は、Ｌ－配座またはＤ－配座のいずれかである、請求項１に記載の
【請求項３】
Ａ
３
がＤ－アミノ酸である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
Ａ
４
がＬ－アミノ酸である、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項５】
Ａ
４
が存在しない、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項６】
Ａ
５
が、置換されていてもよいＤ－Ｐｈｅである、請求項１～５に記載のポリペプチド
。
【請求項７】
Ａ
５
が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ
３
、－ＯＨ、－ＣＮ、アミン、－ＮＯ
２
、または
－ＯＣＨ
３
から選択される置換基を有する５個の芳香族炭素のいずれかで置換されていて
もよい、請求項１～６に記載のポリペプチド。
【請求項８】
Ａ
５
が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（２’－Ｆ）、Ｐｈｅ（２’－Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２’－Ｂｒ）
、Ｐｈｅ（２’－Ｉ）、Ｐｈｅ（２’－ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’－ＣＨ
３
）、Ｐｈｅ（２’
－ＯＣＨ
３
）、Ｐｈｅ（２’－ＣＦ
３
）、Ｐｈｅ（２’－ＮＯ
２
）、Ｐｈｅ（３’－Ｆ）
、Ｐｈｅ（３’－Ｃｌ）、Ｐｈｅ（３’－Ｂｒ）、Ｐｈｅ（３’－Ｉ）、Ｐｈｅ（３’－
ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’－ＣＨ
３
）、Ｐｈｅ（３’－ＯＣＨ
３
）、Ｐｈｅ（３’－ＣＦ
３
）
、Ｐｈｅ（３’－ＮＯ
２
）、Ｐｈｅ（４’－Ｆ）、Ｐｈｅ（４’－Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４’
－Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４’－Ｉ）、Ｐｈｅ（４’－ＣＮ）、Ｐｈｅ（４’－ＣＨ
３
）、Ｐｈ
ｅ（４’－ＯＣＨ
３
）、Ｐｈｅ（４’－ＣＦ
３
）、Ｐｈｅ（４’－ＮＯ
２
）、Ｐｈｅ（４
’－ｔ－Ｂｕ）、Ｐｈｅ（２’，４’－ジＦ）、Ｐｈｅ（２’，４’－ジＣｌ）、Ｐｈｅ
（２’，４’－ジＢｒ）、Ｐｈｅ（２’，４’－ジＩ）、Ｐｈｅ（２’，４’－ジ－ＣＮ
）、Ｐｈｅ（２’，４’－ジ－ＣＨ
３
）、Ｐｈｅ（２’，４’－ジ－ＯＣＨ
３
）、Ｐｈｅ
（３’，４’－ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，４’－ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，４’－ジＢｒ）
、Ｐｈｅ（３’，４’－ジＩ）、Ｐｈｅ（３’，４’－ジ－ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，４’
－ジ－ＣＨ
３
）、Ｐｈｅ（３’，４’－ジ－ＯＣＨ
３
）、Ｐｈｅ（３’，５’－ジＦ）、
Ｐｈｅ（３’，５’－ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，５’－ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，５’－
ジＩ）、Ｐｈｅ（３’、５’－ジ－ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，５’－ジＣＨ
３
）、Ｐｈｅ（
３’，５’－ジ－ＯＣＨ
３
）、またはＰｈｅ（３’，４’，５’－トリＦ）から選択され
るＤ－アミノ酸残基である、請求項１～６に記載のポリペプチド。
【請求項９】
Ａ
４
が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＨ
３
、－ＯＨ、－ＣＮ、アミン、－ＮＯ
２
、または
－ＯＣＨ
３
から選択される置換基で、任意の置換位置で置換されていてもよいＨｉｓであ
る、請求項１～４または６～８に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
以下の構造式のいずれかによって表される、請求項１または２に記載のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩。
TIFF
2025102830000030.tif
118
147
TIFF
2025102830000031.tif
33
146
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願番号第６１／７９０，４６９
号の利益を請求する。上記出願の教示は、本明細書に参考により組み込まれる。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
肥満、代謝症候群、インスリン耐性および糖尿病のような障害は、国家的な健康管理の
費用を顕著に増加させ、罹患した個人、その家族および介護者の生活の質に重篤な影響を
与えることがある。これらの障害の発生は増加しつつあり、流行病の規模に近づきつつあ
る。従って、これらの障害を処置するための組成物および方法のための必要性が存在する
。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、メラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）の調節物質であるポリペプチド化合
物、およびこれを含む医薬組成物に関する。
【０００４】
特定の実施形態では、ポリペプチド化合物は、以下の構造式（Ｉ）の単離されたポリペ
プチド：
TIFF
2025102830000001.tif
12
149
【０００５】
またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ
１
は、－Ｈ、またはＣ１－Ｃ６アシルであり；
Ｒ
２
は、－ＮＲ
３
Ｒ
４
または－ＯＲ
５
であり、Ｒ
３
、Ｒ
４
およびＲ
５
は、それぞれ独立
して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ａ
１
は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ
、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、またはＴｚＡｌ
ａから選択されるアミノ酸残基であるか；または
Ａ
１
は、置換されていてもよいＣ１－Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６－Ｃ
１８アリール、置換されていてもよいＣ５－Ｃ１８ヘテロアリール、アリール部分が置換
されていてもよいＣ６－Ｃ１８アリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ
１－Ｃ１２アルキルであるアラルキル、またはヘテロアリール部分が置換されていてもよ
いＣ５－Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分が置換されていてもよいＣ１－Ｃ１
２アルキルであるヘテロアラルキルから選択される部分であるか；または
Ａ
２
およびＡ
８
は、それぞれ独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ
２
および
Ａ
８
は、対で、それぞれの側鎖の間に共有結合を生成することができるように選択され；
Ａ
３
は、存在しないか、またはＡｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐ
ｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａ
ｓｎ、Ａｉｂから選択されるアミノ酸残基であるか、または残基Ｙであり、Ｙは、以下の
構造式
TIFF
2025102830000002.tif
87
142
【０００６】
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ
１１
およびＲ
１２
は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＨ
３
、フェニルまたはベンジルで
あり；
Ｒ
２１
、Ｒ
２２
、Ｒ
２３
およびＲ
２４
は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＨ
３
、－ＣＦ
３
、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＣＨ
３
、または－ＯＨであり；
Ｒ
３１
、Ｒ
３２
、Ｒ
３３
、Ｒ
３４
、Ｒ
４１
、Ｒ
４２
およびＲ
４３
は、それぞれ独立して
、Ｈ、－ＣＨ
３
、－ＣＦ
３
、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＣＨ
３
、ま
たは－ＯＨであり；
Ａ
４
は、存在しないか、または、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ
、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されていてもよいＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔ
ｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐから選択されるアミノ酸、または残基Ｘであり、Ｘは、
以下の構造式
TIFF
2025102830000003.tif
80
146
【０００７】
によって表されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
式中、
Ｒ
５１
およびＲ
５２
は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＨ
３
、フェニル、またはベンジル
であり；
Ｒ
６１
、Ｒ
６２
、Ｒ
６３
およびＲ
６４
は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＣＨ
３
、－ＣＦ
３
、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＣＨ
３
、または－ＯＨであり；
Ｒ
７１
、Ｒ
７２
、Ｒ
７３
、Ｒ
７４
、Ｒ
８１
、Ｒ
８２
およびＲ
８３
は、それぞれ独立して
、Ｈ、－ＣＨ
３
、－ＣＦ
３
、フェニル、ベンジル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＣＨ
３
、ま
たは－ＯＨであり；
Ａ
５
は、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよい１－Ｎａｌ、または置換
されていてもよい２－Ｎａｌであり；
Ａ
６
は、Ａｒｇであり；
Ａ
７
は、Ｔｒｐであり、
任意のアミノ酸残基は、Ｌ－配座またはＤ－配座のいずれかであり、但し、
（１）Ａ
３
およびＡ
４
は、両方とも非存在ではなく；
（２）Ａ
４
がアミノ酸である場合、Ａ
３
は、ＡｉｂでもＧｌｙでもなく；
（３）Ａ
４
がＨｉｓであり、Ａ
５
がＤ－Ｐｈｅまたは２－Ｎａｌである場合、Ａ
３
は、
Ｄ－アミノ酸でもＬ－Ａｌａでもなく；
（４）Ａ
２
およびＡ
８
が、それぞれ、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓまたはＰｅｎから選択される場
【０００８】
本発明はまた、処置することが必要な対象において、ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害を
処置する方法に関する。この方法は、本明細書に記載のＭＣ４Ｒ調節の有効な量を対象に
投与することを含む。特定の実施形態では、ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害としては、１
型糖尿病、２型糖尿病、肥満、インスリン耐性、代謝症候群、男性勃起不全、女性性機能
障害、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール摂取障害を含
む物質乱用の障害、悪液質、炎症および不安症が挙げられる。
【０００９】
特定の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、メラノコルチン－１受容体（Ｍ
Ｃ１Ｒ）と比較して、ＭＣ４Ｒおよびメラノコルチン－３受容体（ＭＣ３Ｒ）に対する高
い選択性および効能を有する。本発明の化合物および組成物は、血圧の影響の増加、心拍
数の増加のような望ましくない副作用、性的刺激および皮膚色素沈着の増加に対する望ま
しくない副作用を減らすか、またはなくすことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の実施形態の例の記載は、以下のとおりである。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許