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公開番号2025092554
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-19
出願番号2025051771,2021560317
出願日2025-03-26,2020-03-26
発明の名称大顆粒リンパ球およびナチュラルキラー細胞レベルを低減する方法
出願人ドレンバイオ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250612BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】大顆粒リンパ球およびナチュラルキラー細胞レベルを低減する方法を提供すること。
【解決手段】本開示は、LGLおよび/またはNK細胞に関連する疾患または障害を処置するための方法、LGLおよび/またはNK細胞を低減するまたは枯渇させる方法、ならびにLGLおよび/またはNK細胞上の細胞表面タンパク質に結合し、増強したADCC活性を含む抗体を使用してADCC活性を誘導するための方法に関する。本発明はまた、CD94またはCD57またはNKG2A受容体に特異的に結合する部分および免疫グロブリンFc部分からなるCD94またはCD57またはNKG2A結合分子の投与の際に、ヒト被験体において大顆粒リンパ球およびナチュラルキラー細胞を枯渇させる、またはその数を低減するための方法に関する。特定の実施形態では、本発明の方法は、脾臓、血液、骨髄、関節または他の組織において大顆粒リンパ球およびナチュラルキラー細胞を枯渇させる、またはその数を低減する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／８２６，６６０号および２０２０年２月２７日に出願された同第６２／９８２，５７８号の優先権を主張し、各々の開示内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,200 文字）【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形態（ＣＲＦ）（ファイル名：１８６５４２０００１４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年３月２５日、サイズ：１７ＫＢ）。
【０００３】
本開示は、ヒトにおいて大顆粒リンパ球およびナチュラルキラー細胞レベルを低減する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
リンパ球は、外来抗原を特異的に認識し、応答する白血球のサブセットである。リンパ球の３つの主要なクラス：Ｔリンパ球（Ｔ細胞）、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞がある。大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）は、末梢血リンパ球の８～１５％を占め（２００～４００／μＬ）、アズール親和性顆粒を有する豊富な細胞質を特徴とする（Loughran TP Jr. Blood. 1993;82(1):1-14）。アズール親和性顆粒は、細胞溶解性構成成分、例えば、パーフォリンおよびグランザイムを含有する。ＬＧＬは、２つの主要なカテゴリー：細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞にわけられる。ＬＧＬＴ細胞は、通常、ＣＤ３、ＣＤ８およびＣＤ５７を発現し、ＴＣＲ遺伝子再構成を示すがＮＫ細胞は、ＣＤ５６を発現し、表面ＣＤ３について陰性であり、ＣＤ８を発現する場合があり、ＴＣＲ遺伝子再構成を示さない（Alekshun et al., Cancer Control 2007, Vol. 14, No. 2, p141-150）。ＮＫ細胞ＬＧＬ（ＣＤ３－）は、自然免疫系に属し、非主要組織適合複合体拘束性細胞傷害の能力を有する（Alekshun et al., Cancer Control 2007, Vol. 14, No. 2, p141-150）。
【０００５】
ＬＧＬが関わる３つの別個の疾患：Ｔ細胞ＬＧＬ（Ｔ－ＬＧＬ）白血病、ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ、以前は、ＮＫ－ＬＧＬ）およびアグレッシブＮＫ細胞白血病（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅＮＫ－ｃｅｌｌｌｅｕｋｅｍｉａ）、例えば、アグレッシブナチュラルキラー白血病（ＡＮＫＬ）および節外性ＮＫＬ鼻型（ＥＮＫＬ）がある。Ｔ細胞ＬＧＬ白血病は、西洋諸国では最も頻繁なＬＧＬ障害であり、すべての症例の８５％を占める。診断時の年齢中央値は、６０歳であり、性別の傾向はない。疾患の病因は、構成的生存シグナル伝達による活性化誘導性細胞死に耐性のあるＬＧＬのクローン増殖によって支配される（Lamy et al., Blood, 2017, Vol. 129, No. 9, 1082-1094）。ＴおよびＮＫＬＧＬ白血病患者の約３分の１は、診断の時点で無症候性である。初期の提示は、主に、好中球減少症に関連し、再発性口腔内アフタ性潰瘍、細菌感染に続発する発熱が含まれる。これらの感染症は、通常、皮膚、口腔咽頭部および直腸周囲領域を含むが、重症敗血症が生じる場合がある。しかし、一部の患者は、深刻な、持続的な好中球減少症を有する場合があるが、極めて長期間にわたる感染症はない。再発性感染症の頻度は、異なるシリーズで１５％から３９％で変動する。疲労およびＢ症状は、症例のうち２０％～３０％において観察される。脾腫は、２０％～５０％で変動する頻度で報告されており、リンパ節腫脹は稀である。患者の半分は、４×１０
９
／Ｌから１０×１０
９
／Ｌの間のリンパ球数を示し、ＬＧＬカウントは、普通、１～６×１０
９
／Ｌの範囲である。症例の７％～３６％において、より低いＬＧＬカウント（０．５～１×１０
９
／Ｌ）が観察される場合がある。重症好中球減少症および中程度の好中球減少症は、それぞれ症例の１６％～４８％および４８％～８０％において観察される。貧血は頻繁にあり、輸血依存患者は、症例の１０％～３０％において観察される（Lamy 2017）。
【０００６】
ＬＧＬ白血病患者の大部分は、最終的に疾患の進行の間のいくつかの時点での処置を必要とする。疾患関連死は、主に、患者集団の１０％において生じる重症感染症による。１０年での全生存は、７０％である（Lamy 2017）。一次療法は、単一免疫抑制経口剤、例えば、メトトレキサート（週あたり１０ｍｇ／ｍ２）、シクロホスファミド（１日あたり１００ｍｇ）またはシクロスポリン（１日あたり３ｍｇ／ｋｇ）の使用に頼っている。遡及研究に基づいて、全奏効率（ＯＲＲ）中央値は５０％であり、３種の薬物各々に対して同様に応答した。完全奏効（ＣＲ）率は、比較的低い：メトトレキサートについて２１％、シクロホスファミドについて３３％、およびシクロスポリンについて５％。応答の持続期間は、メトトレキサートについて２１ヶ月であり、再発率は高く、すなわち、６７％である。
【０００７】
慢性メトトレキサート処置の際には肝臓の（肝炎）および肺の機能障害（過敏性肺臓炎）が生じる場合がある。その変異原性潜在力のために８～１２ヶ月後にシクロホスファミド投与を停止することが推奨される。シクロスポリン処置の間、腎機能および血圧は、注意深くモニタリングされなくてはならない。
【０００８】
ＮＫまたはＴＬＧＬ白血病に加えて、ＮＫまたはＬＧＬ細胞は、関節リウマチ（ＲＡ）、フェルティ症候群、アグレッシブＮＫ白血病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および他の疾患において重要な役割を果たす。フェルティ症候群（ＦＳ）は、破壊的関節合併症、脾腫および好中球減少症を伴う血清反応陽性関節リウマチ（ＲＡ）の三徴候を特徴とする。完全な三徴候は、絶対的な要件ではないが、絶対好中球カウント（ＡＮＣ）が一般に１５００／ｍｍ
３
未満の持続的な好中球減少症が診断を確立するために必要である。ＦＳ患者のおよそ３０～４０％が、ＬＧＬの末梢血増殖を有する。クローンＴ－ＬＧＬ集団は、ＦＳおよびＴ－ＬＧＬＬにおいて極めて類似しており、ＣＤ３＋、ＣＤ２８－、ＣＤ５７＋の発現ならびにＬＧＬ上での阻害性および活性化ＮＫ受容体の発現がある。ＬＧＬＬおよびＳＦの症状および管理は同様である。
【０００９】
ＬＧＬ細胞もＮＫ細胞も有さない正常ヒト被験体から得た滑液（ＳＦ）における場合とは異なり、ＲＡ患者から得たＳＦは、高レベルのＣＤ９４またはＣＤ５７またはＮＫＧ２Ａを発現するＬＧＬおよびＮＫ細胞を有する。ＣＤ９４は、滑液ＮＫ細胞サイトカイン合成の重要なレギュレーターであり得ることがわかっている。
【００１０】
ＩＢＭは、高齢の成人における最も一般的な炎症性筋肉疾患である。この疾患は、ゆっくりと進行する衰弱ならびに遠位筋および近位筋の両方の消耗を特徴とし、指屈筋と膝伸筋で最も顕著である。炎症は、免疫細胞による筋線維の浸潤から明らかである。大顆粒リンパ球増殖は、血液および筋肉の両方において存在し、ＩＢＭのさらなるバイオマーカーを提供し、新生物性疾患Ｔ細胞大顆粒リンパ性白血病との機構的関係を示唆する。ＩＢＭを有するほとんど（５８％）の患者は、その血液中に大顆粒リンパ球の異常な集団を有し、Ｔ細胞ＬＧＬＬの標準診断基準を満たす。筋肉免疫組織化学分析により、大顆粒リンパ球の筋肉への浸潤が、ＩＢＭ患者の１５名中１５名において実証されたが、皮膚筋炎または多発性筋炎を有する患者の２８名中１名でしか実証されなかった。
（【００１１】以降は省略されています）

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