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公開番号2025090684
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-17
出願番号2025036305,2024516564
出願日2025-03-07,2022-09-14
発明の名称化学療法抵抗性癌の治療方法における使用のための抗体-薬物コンジュゲート
出願人第一三共株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 47/68 20170101AFI20250610BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】化学療法に抵抗性であり得る癌を治療するための、医薬組成物および医薬組み合わせを提供する。
【解決手段】白金系薬物と、トポイソメラーゼI阻害剤などの抗癌剤と抗カドヘリン-6(CDH6)抗体がリンカーを介して接続された抗体-薬物コンジュゲートを含む医薬組成物、および医薬組み合わせが提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
白金系薬物と組み合わせて用いるための、抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、
前記抗体－薬物コンジュゲートが、下記式：
JPEG
2025090684000054.jpg
66
145
によって表される構造を有し、
（式中、ＡBは抗体を示し、ｎは前記抗体と結合している薬物－リンカー構造の１抗体あたりの平均結合数を示し、前記抗体は前記抗体由来のスルフヒドリル基を介して前記リンカーに結合している）、
前記抗体が、
カドヘリン－６のＥＣ３ドメインの配列番号４に示されるアミノ酸配列に特異的に結合する抗ＣＤＨ６抗体であり、
配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２及び配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３、及び、配列番号１７に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号６０に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２及び配列番号１９に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む、
医薬組成物。
続きを表示（約 2,000 文字）【請求項２】
抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて用いるための、白金系薬物を含む医薬組成物であって、
前記抗体－薬物コンジュゲートが、下記式：
JPEG
2025090684000055.jpg
66
145
によって表される構造を有し、
（式中、ＡBは抗体を示し、ｎは前記抗体と結合している薬物－リンカー構造の１抗体あたりの平均結合数を示し、前記抗体は前記抗体由来のスルフヒドリル基を介して前記リンカーに結合している）
前記抗体が、
カドヘリン－６のＥＣ３ドメインの配列番号４に示されるアミノ酸配列に特異的に結合する抗ＣＤＨ６抗体であり、
配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２及び配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３、及び、配列番号１７に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号６０に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２及び配列番号１９に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む、
医薬組成物。
【請求項３】
抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、
前記抗体－薬物コンジュゲートと、白金系薬物が、組み合わされて投与され、
前記抗体－薬物コンジュゲートが、下記式：
JPEG
2025090684000056.jpg
66
145
によって表される構造を有し、
（式中、ＡBは抗体を示し、ｎは前記抗体と結合している薬物－リンカー構造の１抗体あたりの平均結合数を示し、前記抗体は前記抗体由来のスルフヒドリル基を介して前記リンカーに結合している）
前記抗体が、
カドヘリン－６のＥＣ３ドメインの配列番号４に示されるアミノ酸配列に特異的に結合する抗ＣＤＨ６抗体であり、
配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２及び配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３、及び、配列番号１７に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号６０に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２及び配列番号１９に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む、
医薬組成物。
【請求項４】
前記抗体－薬物コンジュゲートと、前記白金系薬物が、異なる製剤中に活性成分として別々に含まれ、同時又は異なる時間に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗体－薬物コンジュゲートと、前記白金系薬物が、異なる製剤中に活性成分として別々に含まれ、同時又は異なる時間に投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記抗体－薬物コンジュゲートと、前記白金系薬物が、異なる製剤中に活性成分として別々に含まれ、同時又は異なる時間に投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗体－薬物コンジュゲートと、前記白金系薬物が、同じ製剤中に活性成分として一緒に含まれ、同時に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗体－薬物コンジュゲートと、前記白金系薬物が、同じ製剤中に活性成分として一緒に含まれ、同時に投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記抗体－薬物コンジュゲートと、前記白金系薬物が、同じ製剤中に活性成分として一緒に含まれ、同時に投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗体－薬物コンジュゲート及び白金系薬物が、同じ製剤中に活性成分として一緒に含まれ、同時に投与される医薬組成物であって、
前記抗体－薬物コンジュゲートが、下記式：
JPEG
2025090684000057.jpg
66
145
によって表される構造を有し、
（式中、ＡBは前記抗体を示し、ｎは前記抗体と結合している薬物－リンカー構造の１抗体あたりの平均結合数を示し、前記抗体は前記抗体由来のスルフヒドリル基を介して前記リンカーに結合している）
前記抗体が、
カドヘリン－６のＥＣ３ドメインの配列番号４に示されるアミノ酸配列に特異的に結合する抗ＣＤＨ６抗体であり、
配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ１、配列番号１３に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ２及び配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＬ３、及び、配列番号１７に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ１、配列番号６０に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ２及び配列番号１９に示されるアミノ酸配列からなるＣＤＲＨ３を含む、
医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／２４４，４５８
号の優先権及び利益を主張する。本出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み
込まれる。
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
配列表に関する説明
本出願に関連する配列表は、紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供され、本明細書
に参照により組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名前は０９８０６５－０２
９６＿ＳＬ．ｔｘｔである。テキストファイルのサイズは約１１２ｋｂであり、２０２１
年９月９日に作成され、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出されている。
【０００３】
本開示は、治療方法、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の使用、癌を治療するため
のＡＤＣの医薬品などの分野に関する。
【背景技術】
【０００４】
カドヘリンは、細胞膜表面に存在する糖タンパク質で、カルシウムイオン依存的にＮ末
端側の細胞外ドメイン同士が結合することで、細胞間接着分子として、また細胞間相互作
用を担うシグナル分子として機能する。カドヘリンスーパーファミリーの内、クラシック
カドヘリンに分類される分子群は、細胞外に５個の細胞外ドメイン（ＥＣドメイン）と１
個の膜貫通領域、及び細胞内ドメインから構成される１回膜貫通タンパク質である。クラ
シックカドヘリンはアミノ酸配列の相同性から、Ｅ－カドヘリンやＮ－カドヘリンに代表
されるタイプＩファミリーと、タイプＩＩファミリーに分類される。
【０００５】
カドヘリン６（Ｃａｄｈｅｒｉｎ－６、ＣＤＨ６）は、タイプＩＩカドヘリンファミリ
ーに分類される、７９０アミノ酸からなる１回膜貫通タンパク質であり、Ｎ末端側を細胞
外、Ｃ末端側を細胞内に持つ。ヒトＣＤＨ６遺伝子は１９９５年に初めてクローニングさ
れ（非特許文献１）、ＮＭ＿００４９３２、ＮＰ＿００４９２３（ＮＣＢＩ）等のアクセ
ッション番号により参照可能である。
【０００６】
ＣＤＨ６は発生期において脳や腎臓で特異的に発現しており、中枢神経系の回路形成（
非特許文献２、非特許文献３）や腎臓のネフロン発生時（非特許文献４、非特許文献５）
に重要な役割を担うことが報告されている。成人の正常組織では、ＣＤＨ６の発現は腎尿
細管や胆管上皮細胞などに限局されている。
【０００７】
一方、ＣＤＨ６は、いくつかのタイプのヒト成人癌において腫瘍部位で特異的に過剰発
現されることが知られている。ヒト腎細胞癌、特に腎淡明細胞癌では、ＣＤＨ６発現と予
後不良との相関や、腫瘍マーカーとしての利用可能性が報告されている（非特許文献６、
非特許文献７）。ＣＤＨ６の高発現は、ヒト卵巣癌に関しても報告されている（非特許文
献８）。また、ＣＤＨ６がヒト甲状腺癌の上皮間葉転換に関与することが報告されている
（非特許文献９）。また、ＣＤＨ６は、ヒト胆管癌及びヒト小細胞肺癌でも発現している
ことが報告されている（非特許文献１２、１３）。
【０００８】
癌は死亡原因において上位に位置する。癌患者数は人口の高齢化と共に増加することが
予想されているが、未だ治療ニーズは充分に満たされていない。従来の化学療法剤は、そ
の選択性の低さから腫瘍細胞だけでなく正常細胞に対しても傷害性を持つことによる副作
用や、充分な薬剤量を投与できないことで薬剤の効果を充分に得ることが出来ないことが
問題となっている。このため近年では、癌細胞に特徴的な変異や高発現を示す分子、細胞
の癌化に関与する特定の分子を標的としたより選択性の高い分子標的薬や抗体医薬の開発
が行われている。
【０００９】
さらに、従来の化学療法剤（白金系化学療法など）を用いた一般的な癌治療が、しばし
ば１又は複数の化学療法剤に抵抗性の癌細胞の出現をもたらすことも大きな問題である。
化学療法抵抗性癌細胞は、癌の再燃又は再発を引き起こし、これは癌の広がりの原因であ
る。
【００１０】
抗体は血中安定性が高く、標的抗原に特異的に結合する。これらの理由から、副作用の
軽減が期待されており、癌細胞表面に高発現している分子に対する抗体医薬が多数開発さ
れている。抗体の抗原特異的な結合能を利用した技術の一つとして、抗体－薬物コンジュ
ゲート（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ＤｒｕｇＣｏｎｊｕｇａｔｅ；ＡＤＣ）が挙げられる。Ａ
ＤＣは、癌細胞表面に発現している抗原に結合し、その結合によって抗原を細胞内に内在
化できる抗体に、細胞傷害活性を有する薬物を結合させたものである。ＡＤＣは、癌細胞
に効率的に薬物を送達できることによって、癌細胞内に薬物を蓄積させ、癌細胞を死滅さ
せることが期待できる（非特許文献１０、特許文献１及び２）。ＡＤＣとして例えば、抗
ＣＤ３０モノクローナル抗体にモノメチルアウリスタチンＥを結合させたアドセトリス（
商標）（ブレンツキシマブベドチン）がホジキンリンパ腫と未分化大細胞リンパ腫の治
療薬として認可されている。また、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体にエムタンシンを結合
させたカドサイラ（商標）（トラスツズマブエムタンシン）がＨＥＲ２陽性の進行、再
発乳癌の治療に用いられている。
（【００１１】以降は省略されています）

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