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公開番号2025090607
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-17
出願番号2025025143,2021555181
出願日2025-02-19,2020-03-27
発明の名称グルコース感受性インスリン誘導体
出願人ノヴォノルディスクアー/エス
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 14/62 20060101AFI20250610BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明が解決しようとする課題は、生理学的血糖値内でグルコース感受性が高められたインスリン誘導体を提供することである。
【解決手段】本発明は、新規のインスリン誘導体、および糖尿病に関連する医学的状態の治療または予防におけるそれらの使用に関する。インスリン誘導体は、グルコース感受性であり、グルコース感受性アルブミン結合を示す。本発明はまた、新規の中間体に関する。最後に、本発明は、本発明のインスリン誘導体を含む医薬組成物、および糖尿病に関連する医学的状態の治療または予防におけるかかる組成物の使用を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
化合物であって、
ｉ）ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体と、
ｉｉ）２つ以上の修飾基Ｍであって、前記修飾基Ｍの各々が、２つのアリール部分を含み、ホウ素原子が、前記２つのアリール部分の各々に付着しており、
前記２つ以上の修飾基Ｍの各々が、任意選択でスペーサーを介して、前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体のＡ鎖もしくはＢ鎖のＮ末端アミノ酸残基のアミノ基、または前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体中のリジンのイプシロンアミノ基に付着しており、
前記修飾基Ｍの各々が独立して、
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2025090607000419.jpg
33
170
であって、
Ｄ－またはＬ－アミノ酸形態を表し、
式中、ｎが、１～４の範囲の整数を表し、
Ｗ１が、存在せず、かつ前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体への付着点＊を表すか、あるいはＷ１が、
ＮＨ－ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊、
ＮＨ－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊、
ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊の前記ＤもしくはＬ形態、
ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊の前記ＤもしくはＬ形態、または
ＮＨ－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－（ＣＨ
２
）
２
－Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＯ－＊を表し、
式中、＊が、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体への前記付着点を表し、
Ｒ１が、
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2025090607000420.jpg
76
170
から選択され、
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ
２
、およびＣＦ
３
から選択される、式Ｍ１、
JPEG
2025090607000421.jpg
32
170
であって、
式中、Ｗ２が、存在せず、かつ前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体への付着点＊を表すか、あるいはＷ２が、ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊の前記ＤもしくはＬ形態、またはＮＨ－ＣＨ
２
ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊を表し、式中、＊が、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体への前記付着点を表し、
Ｒ２が、
JPEG
2025090607000422.jpg
76
170
から選択され、
式中、Ｙ７、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、およびＹ１２が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ
２
、およびＣＦ
３
から選択される、式Ｍ２、
続きを表示（約 7,000 文字）【請求項２】
前記修飾基Ｍの各々が独立して、
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2025090607000432.jpg
33
170
であって、
Ｄ－またはＬ－アミノ酸形態を表し、式中、ｎが、１であり、
Ｗ１が、ＮＨ－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊、またはＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊の前記ＤもしくはＬ形態を表し、式中、＊が、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体への前記付着点を表し、
Ｒ１が、
JPEG
2025090607000433.jpg
42
170
であり、
式中、Ｙ１およびＹ２が、Ｈであり、Ｙ３が、ＦまたはＣＦ
３
である、式Ｍ１、
JPEG
2025090607000434.jpg
32
170
であって、
式中、Ｗ２が、存在せず、かつ前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体への前記付着点＊を表すか、またはＷ２が、ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊の前記ＤもしくはＬ形態を表し、式中、＊が、前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体への前記付着点を表し、
式中、Ｒ２が、
JPEG
2025090607000435.jpg
42
170
であり、
式中、Ｙ７およびＹ８が、Ｈであり、Ｙ９が、Ｃｌ、ＣＨＦ
２
、またはＣＦ３である、式Ｍ２、
JPEG
2025090607000436.jpg
76
170
であって、
式中、＊が、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体への前記付着点を表し、Ｙ１５が、Ｈであり、Ｙ１６が、Ｆである、式Ｍ４、
JPEG
2025090607000437.jpg
58
170
であって、
式中、Ｗ３が、存在せず、かつ前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体への前記付着点＊を表すか、またはＷ３が、ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊の前記ＤもしくはＬ形態を表し、式中、＊が、前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体への前記付着点を表す、式Ｍ７、
JPEG
2025090607000438.jpg
41
170
であって、
式中、Ｗ４が、存在せず、かつ前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体への前記付着点＊を表すか、またはＷ４が、ＮＨ－ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊を表し、式中、＊が、前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体への前記付着点を表し、Ｙ１９が、ＣＦ３である、式Ｍ８、ならびに
JPEG
2025090607000439.jpg
45
170
であって、
式中、＊が、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体への前記付着点を表し、Ｙ２０、Ｙ２１、およびＹ２２の各々が独立して、ＨおよびＦから選択され、ただし、Ｙ２１がＦである場合、Ｙ２０およびＹ２２がＨであり、Ｙ２１がＨである場合、Ｙ２０およびＹ２２がＦであることを条件とする、式Ｍ９、の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体が任意選択で、
ａ）前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体の前記Ａ鎖の前記Ｃ末端におけるペプチドスペーサーであって、
前記ペプチドスペーサーが、（ＧＥＳ）
ｐ
Ｋを含み、式中、ｐが、３～１２の整数である、ペプチドスペーサー、または
ｂ）前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖の前記Ｎ末端におけるペプチドスペーサーもしくはリンカーＬであって、
前記ペプチドスペーサーが、ＧＫＰＧ、ＧＫＰ（Ｇ
４
Ｓ）
ｑ
、ＫＰ（Ｇ
４
Ｓ）
ｒ
、ＧＫＰＲＧＦＦＹＴＰ（Ｇ
４
Ｓ）
ｓ
、もしくはＴＹＦＦＧＲＫＰＤ（Ｇ
４
Ｓ）
ｔ
を含み、式中、ｑ、ｒ、ｓ、およびｔの各々が独立して、１～５の整数から選択される、ペプチドスペーサーもしくはリンカーＬ、の群から選択されるスペーサーを含み、
前記リンカーＬが、
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2025090607000440.jpg
33
170
であって、
式中、＊１が、前記修飾基Ｍに対する前記付着点を示し、＊２が、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖の前記Ｎ末端における前記アミノ酸残基の前記アミノ基への前記付着点を示す、式Ｌ１、
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2025090607000441.jpg
30
170
であって、
式中、＊１が、前記修飾基Ｍに対する前記付着点を示し、＊２が、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖のＮ末端における前記アミノ酸残基の前記アミノ基への前記付着点を示し、
ｕが、１、２、または３である、式Ｌ２、および
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2025090607000442.jpg
30
170
であって、
式中、＊１が、前記修飾基Ｍに対する前記付着点を示し、＊２が、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖のＮ末端における前記アミノ酸残基の前記アミノ基への前記付着点を示し、
ｖが、２または３である、式Ｌ３、から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｑが、１～３から選択される整数であり、ｒが、３であり、ｓが、２であり、ｔが、３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
各修飾基Ｍが、以下の群、
ａ）前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体の前記Ａ鎖の前記Ｎ末端アミノ酸残基の前記アミノ基、
ｂ）前記ヒトインスリン類似体の前記Ａ鎖の２２位のリジンの前記イプシロンアミノ基、または
前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体の前記Ａ鎖の前記Ｃ末端における前記任意選択のペプチドスペーサー中の前記リジンの前記イプシロンアミノ基、
ｃ）前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖の前記Ｎ末端アミノ酸残基の前記アミノ基、
前記ヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖の１位もしくは４位のリジン残基の前記イプシロンアミノ基、
前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖の前記Ｎ末端における前記任意選択のペプチドスペーサー中のリジンの前記イプシロンアミノ基、または
前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖の前記Ｎ末端における前記任意選択のリンカーＬの＊１で印が付けられた前記末端アミノ基、および
ｄ）前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖の２２位または２９位のリジンの前記イプシロンアミノ基、のうちの１つから選択される付着点に付着している、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
正確に２つ、３つ、または４つの修飾基Ｍを有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体が、
ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
Ａ２１ＱｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
Ａ１４ＥＢ２５ＨｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
Ａ１４ＥＢ１ＫＢ２ＰＢ２５ＨｄｅｓＢ２７ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
Ａ１４ＥＡ２２ＫＢ２５ＨｄｅｓＢ２７ｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
Ａ１４ＥＡ２２ＫＢ２５ＨＢ２７ＰＢ２８ＧｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
Ａ１４ＥｄｅｓＢ１－Ｂ２Ｂ４ＫＢ５ＰｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
Ａ１４ＥｄｅｓＢ１－Ｂ２Ｂ３ＧＢ４ＫＢ５ＰｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
Ａ１４ＥＢ－１ＧＢ１ＫＢ２ＰｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
Ａ２２ＫｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
Ａ２２ＫＢ２９ＲｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、
Ａ２２ＫＢ２２ＫＢ２９ＲｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、および
Ａ－２ＫＡ－１ＰｄｅｓＢ３０ヒトインスリン、の群から選択されるヒトインスリン類似体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｉ）ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体であって、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体が任意選択で、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖の前記Ｎ末端においてペプチドスペーサーを含み、
前記ペプチドスペーサーが、ＧＫＰＧ、ＧＫＰ（Ｇ
４
Ｓ）
ｑ
、ＫＰ（Ｇ
４
Ｓ）
ｒ
、ＧＫＰＲＧＦＦＹＴＰ（Ｇ
４
Ｓ）
ｓ
、またはＴＹＦＦＧＲＫＰＤ（Ｇ
４
Ｓ）
ｔ
を含み、式中、ｑが、１～３の整数であり、ｒが、３であり、ｓが、２であり、ｔが、３である、ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体と、
ｉｉ）２つの修飾基Ｍであって、前記修飾基Ｍの各々が独立して、
JPEG
2025090607000443.jpg
33
170
であって、
Ｄ－またはＬ－アミノ酸形態を表し、式中、ｎが、１であり、Ｗ１が、ＮＨ－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊、またはＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊の前記ＤもしくはＬ形態を表し、式中、＊が、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体への前記付着点を表し、
式中、Ｒ１が、
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2025090607000444.jpg
40
170
であり、
式中、Ｙ１およびＹ２が、Ｈであり、Ｙ３が、ＣＦ
３
である、式Ｍ１、
JPEG
2025090607000445.jpg
59
170
であって、
式中、Ｗ３が、存在せず、かつ前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体への前記付着点＊を表すか、またはＷ３が、ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＣＨ
２
ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊の前記ＤもしくはＬ形態を表し、式中、＊が、前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体への前記付着点を表す、式Ｍ７、
JPEG
2025090607000446.jpg
41
170
であって、
式中、Ｗ４が、存在せず、かつ前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体への前記付着点＊を表すか、またはＷ４が、ＮＨ－ＣＨ
２
－Ｃ（＝Ｏ）－＊を表し、式中、＊が、前記ヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体への前記付着点を表し、Ｙ１９が、ＣＦ３である、式Ｍ８、
JPEG
2025090607000447.jpg
44
170
であって、
式中、＊が、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体への前記付着点を表し、Ｙ２０、Ｙ２１、およびＹ２２の各々が独立して、ＨおよびＦから選択され、ただし、Ｙ２１がＦである場合、Ｙ２０およびＹ２２がＨであり、Ｙ２１がＨである場合、Ｙ２０およびＹ２２がＦであることを条件とする、式Ｍ９、の群から選択され、
１つの修飾基Ｍが、前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖の２９位のリジンの前記イプシロンアミノ基に付着しており、１つの修飾基Ｍが、
前記ヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖の１位もしくは４位のリジン残基の前記イプシロンアミノ基、または
前記ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖の前記Ｎ末端における前記任意選択のペプチドスペーサーのリジンの前記イプシロンアミノ基、に付着している、２つの修飾基Ｍと、を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
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2025090607000448.jpg
117
170
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2025090607000449.jpg
76
170
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2025090607000450.jpg
85
170
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2025090607000451.jpg
68
170
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2025090607000452.jpg
90
170
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2025090607000453.jpg
97
170
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2025090607000454.jpg
92
170
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2025090607000455.jpg
90
170
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2025090607000456.jpg
114
170
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2025090607000457.jpg
105
170
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2025090607000458.jpg
119
170
、および
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2025090607000459.jpg
129
170
、の群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
中間生成物であって、
Ａ１４ＥｄｅｓＢ１－Ｂ２Ｂ４ＫＢ５ＰｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号４および配列番号１６）、
Ａ１４ＥｄｅｓＢ１－Ｂ２Ｂ３ＧＢ４ＫＢ５ＰｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号４および配列番号１７）、
Ａ１４ＥＢ－１ＧＢ１ＫＢ２ＰｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号４および配列番号１８）、
Ａ２２ＫＢ２２ＫＢ２９ＲｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号６および配列番号２０）、
Ａ２１Ｑ（ＧＥＳ）３ＫｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号８および配列番号１１）、
Ａ２１Ｑ（ＧＥＳ）６ＫｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号９および配列番号１１）、
Ａ２１Ｑ（ＧＥＳ）１２ＫｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号１０および配列番号１１）、
Ｂ１－ＫＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号１および配列番号２１）、
Ｂ１－ＫＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡ１４ＥＢ２５ＨｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号４および配列番号２２）、
Ｂ１－ＧＫＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号１および配列番号２３）、
Ｂ１－ＧＫＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号１および配列番号２４）、
Ｂ１－ＧＫＰＧＧＧＧＳｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号１および配列番号２５）、
Ｂ１－ＧＫＰＧｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号１および配列番号２６）、
Ｂ１－ＧＫＰＲＧＦＦＹＴＰＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号１および配列番号２７）、ならびに
Ｂ１－ＴＹＦＦＧＲＫＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳｄｅｓＢ３０ヒトインスリン（配列番号１および配列番号２８）からなる群から選択される、中間生成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のインスリン誘導体、およびそれらの薬学的使用に関する。さらに、本発明は、かかるインスリン誘導体を含む医薬組成物、および糖尿病に関連する医学的状態の治療または予防のためのかかる化合物の使用に関する。
続きを表示（約 2,600 文字）【背景技術】
【０００２】
インスリンは、高血糖の治療に最も有効な薬物であるが、インスリン投与量は、生理学的グルコース範囲が狭いため、多すぎと少なすぎとの間の微妙なバランスである。健康な人は、絶食状態においてほぼ５ｍＭのグルコースレベルを有し、糖尿病患者は、食事および基礎インスリン調製物の両方を投与してほぼ５ｍＭを得ようと試みる。しかしながら、約３ｍＭ未満の血糖値（低血糖症）は、多くの場合、インスリン治療中に生じ、低血糖症は、不快感、意識を失う（ｌｏｓｓｏｆｃｏｎｃｉｓｅｎｅｓｓ）、脳損傷、または死亡につながる可能性がある。したがって、糖尿病患者は、低血糖症を恐れて高いまたは中程度に高い血糖値を積極的に治療することに躊躇する。より高い血糖値のデポーからのみ活性であるかまたは放出され、より低い血糖値において不活性または弱く活性であるインスリン薬物が開発されると、糖尿病治療を助けることができるであろう。かかる目標は、１９７０年代以来、多くの論文において提案されてきたが（Ｂｒｏｗｎｌｅｅｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９７９，１１９０、Ｚａｙｋｏｖｅｔａｌ．ＮａｔｕｒｅＲｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．２０１６，４２５）、ほとんどの場合、皮下デポーからグルコース依存的にインスリンを封入および放出するグルコース感受性ポリマーを介している。しかしながら、かかる系はゆっくりであり、したがって、例えば食後の血糖値を急速に変動させる治療には良くない。その結果、皮下グルコース感受性放出系は、臨床試験に達したことが一度もない。
【０００３】
インスリン生物活性のグルコース感受性調整が血液中で行われる場合は、より良好である。この願いを叶えることができる１つのアプローチは、脂肪酸部分がアルブミン結合を引き起こす脂肪酸－モノボロネートインスリン誘導体との以前に記載されるようなグルコース感受性アルブミン結合であり得る（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋＷＯ２０１１／０００８２３、ＷＯ２０１４／０９３６９６、Ｃｈｏｕｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１５，２４０１）。これらの系におけるアルブミン相互作用の主な駆動力は、脂肪酸－モノボロネートインスリン誘導体（ボロネートではない）の脂肪酸部分から生じ、アルブミン親和性へのグルコースの影響は弱い。したがって、アルブミン結合のグルコース感受性を高めるために、グルコースによって直接移動するグルコース感受性アルブミン結合モチーフの必要がある。モノボロネートは、高いミリモル範囲までの培地中の親和性（Ｋｄ）で、グルコースおよび他の糖に結合することが知られている（Ｈａｎｓｅｎｅｔａｌ．ＳｅｎｓｏｒｓＡｃｔｕａｔｏｒｓＢ２０１２，４５）。しかしながら、生理学的グルコースレベルにおいて適切なグルコース感受性を提供するために、グルコースに対する強い親和性が必要とされる。グルコース上のヒドロキシ基に対して適切な形状で配置された２つのボロネート／ボロキソールを有するジボロン化合物は、モノボロンに対するグルコース親和性の増加、すなわち、低いＭｍＫｄまたはサブｍＭＫｄをもたらすことができる（Ｈａｎｓｅｎｅｔａｌ．ＳｅｎｓｏｒｓＡｃｔｕａｔｏｒｓＢ２０１２，４５）。それらの研究の目的は、光グルコースセンサを作製することであったため、文献に記載されるほとんどのかかるジボロンは、蛍光プローブを含む。これらのプローブが光に感受性があり、有毒であり、かつ着色され得るため、蛍光プローブは、薬物候補において望ましくない。したがって、生理学的血糖値内でグルコース感受性が高められたインスリン誘導体が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
ＷＯ２０１１／０００８２３
ＷＯ２０１４／０９３６９６
ＷＯ２０１７／０３２７９８
【非特許文献】
【０００５】
Ｂｒｏｗｎｌｅｅｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ１９７９，１１９０
Ｚａｙｋｏｖｅｔａｌ．ＮａｔｕｒｅＲｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．２０１６，４２５
Ｃｈｏｕｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１５，２４０１
Ｈａｎｓｅｎｅｔａｌ．ＳｅｎｓｏｒｓＡｃｔｕａｔｏｒｓＢ２０１２，４５
Ａｎｄｅｒｓｅｎｅｔａｌ．２０１７ＰＬｏｓＯｎｅ１２
Ｓｏｏｓｅｔａｌ．１９８６ＢｉｏｃｈｅｍＪ．２３５，１９９－２０８
【発明の概要】
【０００６】
最も広い態様では、本発明は、インスリン誘導体に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、驚くべきことに、アルブミン（ＨＳＡ）およびグルコースの両方に結合することが見出され、ＨＳＡ親和性は、グルコース感受性である。したがって、ＨＳＡの存在下でのヒトインスリン受容体（ＨＩＲ）親和性もまた、グルコース感受性になる。ＨＳＡ結合されたインスリンの分画は、ＨＩＲへの結合から遮蔽されるが、ＨＳＡからのグルコース促進放出は、インスリンの遊離分画を増加させ、したがってグルコースは、ＨＩＲ親和性を高める。
【０００８】
疑われるグルコース感受性アルブミン結合を有するすでに開示されたインスリン誘導体とは対照的に、本発明の化合物は、アルブミン結合の脂肪酸部分に依存しないが、グルコースによって直接移動するアルブミン結合モチーフを含み、アルブミン結合へのグルコースの影響の増加、したがってインスリンのグルコース感受性の増加をもたらす。
【０００９】
アルブミン結合は、一般に、ペプチドおよびタンパク質系薬剤のインビボ半減期を延長することができる。長期の効果は、アルブミン結合分画が酵素分解および腎臓排出から保護される際に達成され、遊離部分のみが生物活性であり、したがってアルブミン結合分画の受容体媒介クリアランスを防止する。
【００１０】
したがって、本発明の化合物は、グルコース濃度に依存したインスリン活性を示し、したがってグルコース感受性インスリン誘導体として機能する。
（【００１１】以降は省略されています）

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