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公開番号2025085736
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-05
出願番号2025041135,2023060030
出願日2025-03-14,2015-02-06
発明の名称ムスカリンM1受容体アゴニストとしての二環式アザ化合物
出願人ネクセラ・ファーマ・ユーケイ・リミテッド,Nxera Pharma UK Limited
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 401/14 20060101AFI20250529BHJP(有機化学)
要約【課題】ムスカリンM1受容体及び/またはM4受容体のアゴニストであり、ムスカリンM1/M4受容体媒介性疾患の処置に有用である化合物を提供すること。
【解決手段】本化合物を含有する医薬組成物、及び本化合物の治療的使用も提供する。化合物は、式1に係るもの、またはその塩を含み、式中Q、R¹、R²、R³及びR⁴は本明細書に定義する通りである。本発明は、M2及びM3受容体サブタイプと比較してM1受容体及び/またはM4受容体に対して選択性を呈する化合物を提供する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリンＭ１受容体及び／またはＭ４受容体のアゴニストであり、ムスカ
リンＭ１／Ｍ４受容体媒介性疾患の処置に有用である化合物に関する。また、本化合物を
含有する医薬組成物、及び本化合物に治療的使用も提供する。
続きを表示（約 5,100 文字）【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系及び末梢神経系の両
方で神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファ
ミリーのメンバーである。Ｍ
１
～Ｍ
５
の５種のｍＡＣｈＲサブタイプがクローニングされ
ている。Ｍ
１
ｍＡＣｈＲは主に皮質、海馬、線条体及び視床のシナプス後膜に発現し；
Ｍ
２
ｍＡＣｈＲは主に脳幹及び視床に位置するが、皮質、海馬及び線条体にも位置し、
そこでそれらはコリン作動性シナプス終末に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８
ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ）。しかし、Ｍ
２
ｍＡＣｈＲは、心臓組織上（そこでそ
れらは心臓の迷走神経の神経支配を媒介する）及び平滑筋及び外分泌腺にも周辺的に発現
する。Ｍ
３
ｍＡＣｈＲは、ＣＮＳにおいて比較的低レベルで発現するが、平滑筋組織及
び、汗腺及び唾液腺などの腺組織に広く発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄら、２００８Ｂｒ
ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ）。
【０００３】
中枢神経系のムスカリン受容体、特にＭ
１
ｍＡＣｈＲは、高次認知処理を媒介するう
えで重要な役割を果たす。アルツハイマー病などの認知機能障害に関連する疾患には、前
脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの脱落が伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅら、１９
８２Ｓｃｉｅｎｃｅ）。臨床像の重要な要素としてまた認知機能障害を有する統合失調
症では、統合失調症の対象の前頭前野、海馬及び尾状核被殻でｍＡＣｈＲ密度が低下する
（Ｄｅａｎら、２００２ＭｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルで、中
枢コリン作動性経路が遮断または損傷されると、深刻な認知障害が起こり、非選択的ｍＡ
ＣｈＲアンタゴニストが精神疾患患者において精神異常作用を誘導することが示されてい
る。コリン補充療法は、内因性アセチルコリンの分解を防止するためのアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤の使用に主として基づいている。これらの化合物は、臨床において認知
機能低下に対して対症療法的に有効性を示しているが、胃腸管運動の異常、徐脈、悪心及
び嘔吐を含む、末梢のＭ
２
及びＭ
３
ｍＡＣｈＲの刺激に起因する用量制限有害事象を引
き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．
ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉ
ｎｅ．ｈｔｍｌ）。
【０００４】
好ましい有害作用プロファイルと共に認知機能の選択性の改善を誘導するために、直接
Ｍ
１
ｍＡＣｈＲアゴニストを同定することを目標としたさらなる発見努力がなされてき
た。そのような努力の結果、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリン及
びセビメリンなどの化合物により例示される一連のアゴニストが同定された。これらの化
合物の多くは、齧歯類及び／または非ヒト霊長類の両方の認知の前臨床モデルで非常に効
果的であることが示されている。ミラメリンは、齧歯類の作業記憶及び空間記憶における
スコポラミン誘発性障害に対して有効性を示しており；サブコメリンは、マーモセットの
視覚弁別課題において有効性を示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムの認知パフ
ォーマンスにおいてｍＡＣｈＲアンタゴニスト誘発性障害を回復させた。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者が罹患する最も多い神経変性障害（２００６年に
世界全体で２，６６０万人）であり、深刻な記憶喪失及び認知機能障害をもたらす。本疾
患の病因は複雑であるが、主にアミロイド－βペプチド（Ａβ）からなるアミロイド斑の
凝集、及び過剰リン酸化タウタンパク質により形成される神経原線維のもつれという２つ
の特徴的な脳の病理を特徴とする。Ａβの蓄積はＡＤの進行の中心的特徴であると考えら
れ、したがって、ＡＤの処置の多くの推定治療は現在、Ａβ産生の阻害を標的としている
。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解切断に由来す
る。ＡＰＰは、２つの経路、すなわち非アミロイドジェニック経路及びアミロイドジェニ
ック経路によりプロセシングされる。γ－セクレターゼによるＡＰＰの切断は両経路に共
通であるが、前者の場合、ＡＰＰはα－セクレターゼにより切断されて可溶性のＡＰＰα
が得られる。しかしながら、アミロイドジェニック経路では、ＡＰＰはβ－セクレターゼ
により切断されて可溶性ＡＰＰβ、さらにＡβも得られる。インビトロ試験により、ｍＡ
ＣｈＲアゴニストは可溶性の非アミロイドジェニック経路へのＡＰＰのプロセシングを促
進し得ることが示されている。インビボ試験により、ｍＡＣｈＲアゴニストである、ＡＦ
２６７Ｂが、アルツハイマー病の異なる要素を持つモデルである３ｘＴｇＡＤトランスジ
ェニックマウスにおいて疾患様病理を変化させることが示された（Ｃａｃｃａｍｏら、２
００６Ｎｅｕｒｏｎ）。ｍＡＣｈＲアゴニストセビメリンは、アルツハイマー型患者に
おけるＡβの脳脊髄液レベルをわずかだが有意に低下させることが示されており、したが
って疾患改変有効性の可能性を実証している（Ｎｉｔｓｃｈら、２０００Ｎｅｕｒｏｌ
）。
【０００６】
前臨床試験は、ｍＡＣｈＲアゴニストが一連の前臨床パラダイムにおいて非定型抗精神
病剤のようなプロファイルを示すことを示唆している。ｍＡＣｈＲアゴニストである、キ
サノメリンは、多くのドーパミン媒介性行動、例えば、ラットにおけるアンフェタミン誘
発歩行運動、マウスにおけるアポモルフィン誘発よじ登り、片側６－ＯＨ－ＤＡ破壊ラッ
トにおけるドーパミンアゴニスト誘導回転運動及びサルのアンフェタミン誘発運動過多を
回復させる（ＥＰＳ傾向を伴わない）。キサノメリンは、ラットにおいてＡ９ではなくＡ
１０のドーパミン細胞の発火及び条件回避を阻害し、前頭前皮質及び側坐核においてｃ－
ｆｏｓ発現を誘導するが、線条体では誘導しないことも示されている。これらのデータは
すべて、非定型抗精神病剤のようなプロファイルを示唆する（Ｍｉｒｚａら、１９９９
ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖ）。ムスカリン受容体はまた、嗜癖の神経生物学に関係がある
とされている。コカイン及び他の嗜癖物質の強化効果は、中脳辺縁系ドーパミン系により
媒介され、ここで、行動的及び神経科学的試験により、コリン作動性ムスカリン受容体サ
ブタイプがドーパミン作動性神経伝達の調節において重要な役割を担うことが示されてい
る。例えば、Ｍ（４）（－／－）マウスは、コカインへの暴露の結果として有意に増強さ
れた報酬駆動性行動を示した（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ（２０１１）Ａｕｇ；２１６（３）：３６７－７８）。さらに、キサノメリンは、これ
らのモデルにおいてコカインの作用を遮断することが実証されている。
【０００７】
ムスカリン受容体は、運動の制御にも関与し、パーキンソン病、ＡＤＨＤ、ハンチント
ン病、トゥレット症候群及び疾患を誘発する根底的な病原的要因としてドーパミン作動性
機能障害と関連する他の症候群などの運動障害に対する新規処置を表す可能性がある。
【０００８】
キサノメリン、サブコメリン、ミラメリン及びセビメリンはすべて、アルツハイマー病
及び／または統合失調症の処置のための臨床開発の様々な段階に進んでいる。キサノメリ
ンの第ＩＩ相臨床試験では、アルツハイマー病に関連する行動障害及び幻覚を含む様々な
認知症状ドメインに対するその有効性が実証された（Ｂｏｄｉｃｋら、１９９７Ａｒｃ
ｈＮｅｕｒｏｌ）この化合物は、統合失調症患者の小規模な第ＩＩ相試験でも評価され
、プラセボ対照と比較して陽性症状及び陰性症状を有意に減少させた（Ｓｈｅｋｈａｒら
、２００８ＡｍＪＰｓｙｃｈ）。しかしながら、すべての臨床試験においてキサノ
メリン及び他の関連するｍＡＣｈＲアゴニストは、コリン作動性の有害事象、例えば悪心
、胃腸痛、便通異常（ｄｉａｈｏｒｒｈｅａ）、発汗（過剰発汗）、唾液分泌過多（唾液
分泌過剰）、失神及び徐脈に関して許容できない安全域を示した。
【０００９】
ムスカリン受容体は、中枢性疼痛及び末梢性疼痛に関与している。疼痛は、３つの異な
る種類、すなわち急性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛に分けることができる。急性疼
痛は、組織損傷をもたらし得る刺激から生体を安全に守るうえで重要な保護機能を担って
いる；しかし、術後の疼痛の管理は必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答
及び病原体侵入を含む多くの理由で起こり得、ニューロンの炎症及び疼痛を引き起こす炎
症性メディエーター、例えば神経ペプチド及びプロスタグランジンの作用により引き起こ
される。神経因性疼痛は、非痛み刺激に対する異常な痛み感覚を伴う。神経因性疼痛は、
多くの異なる疾患／外傷、例えば脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性ニューロパ
チー）、ウイルス感染症（例えばＨＩＶまたは疱疹）と関連する。神経因性疼痛は、疾患
または化学療法の副作用の両方に起因して癌においても一般的である。ムスカリン受容体
の活性化は、脊髄及び脳内の疼痛の高次中枢における受容体の活性化を通して多くの疼痛
状態で鎮痛作用を示すことが示されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によるア
セチルコリンの内因性レベルの上昇、アゴニストまたはアロステリックモジュレーターに
よるムスカリン受容体の直接的活性化は、鎮痛活性を有することが示されている。一方で
、アンタゴニストまたはノックアウトマウスの使用によりムスカリン受容体を遮断すると
、痛覚感受性が高まる。疼痛におけるＭ１受容体の役割に関する証拠については、Ｄ．Ｆ
．ＦｉｏｒｉｎｏａｎｄＭ．Ｇａｒｃｉａ－Ｇｕｚｍａｎ，２０１２により概説され
ている。
【００１０】
最近では、末梢に発現するｍＡＣｈＲサブタイプよりもＭ
１
ｍＡＣｈＲサブタイプに
対する改善された選択性を示す少数の化合物が同定されている（Ｂｒｉｄｇｅｓら、２０
０８ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、２０１０Ｂｉ
ｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋら、２０１０ＡＣＳＭｅｄ
ＣｈｅｍＬｅｔｔ）。Ｍ
３
ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性のレベルが高まって
いるにもかかわらず、これらの化合物のいくつかは、このサブタイプ及びＭ
２
ｍＡＣｈ
Ｒサブタイプの両方で顕著なアゴニスト活性を保持している。本明細書において我々は、
意外にもＭ
２
及びＭ
３
受容体サブタイプよりＭ
１
及び／またはＭ
４
ｍＡＣｈＲに対して
高レベルの選択性を示す一連の化合物を記載する。
（【００１１】以降は省略されています）

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