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公開番号2025081364
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-27
出願番号2025015907,2022535123
出願日2025-02-03,2020-04-13
発明の名称エストロゲン受容体分解活性を有する新規クロマン誘導体およびその使用
出願人アキュターバイオテクノロジーインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 405/14 20060101AFI20250520BHJP(有機化学)
要約【課題】新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびにがんおよび関連疾患および症状の予防および処置におけるそれらの使用を提供すること。
【解決手段】がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を前記被験体に投与する工程を含む方法も本明細書に提供され。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、および食道がんから選択される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
本明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１２月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／９４７，２１３号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,800 文字）【０００２】
本開示の分野
本開示は、新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに疾患および状態、例えばがんの予防および処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
開示の背景
エストロゲンは女性性ホルモンであり、その同族エストロゲン受容体ＥＲαおよびＥＲβに結合することによって広範な生理学的過程（例えば、女性生殖器系の発達、骨量の維持、ならびに心血管組織および中枢神経系の保護）を司る。エストロゲン受容体（「ＥＲ」）にエストロゲンが結合すると、この受容体は、高次構造が変化してホモ二量体化する。次いで、ＥＲホモ二量体は、特異的な一連の標的遺伝子のプロモーター内に存在するエストロゲン応答エレメント（「ＥＲＥ」）に結合し、転写共調節因子と協同して標的遺伝子の発現を制御する。数千に及ぶ基準のＥＲ標的遺伝子が同定されており、その多くは細胞の増殖および生存を制御する。
【０００４】
ＥＲシグナル伝達は多くの経路に関与するので、特にＥＲαを介したＥＲシグナル伝達の制御が解かれると細胞増殖が無制御になり、最終的にがんとなることが周知である。ＥＲ＋乳がんは診断された全乳がんのおよそ７５％を占め、いくつかの卵巣および子宮内膜がんも同様である。ＥＲ＋がんの有病率によって数十年間にわたる調査が行われ、抗エストロゲンが治療剤として開発されている。
【０００５】
抗エストロゲン（すなわち、ホルモン）治療は、ほとんどのＥＲ＋乳がん処置の第一選択である。抗エストロゲン治療薬には３つの主なクラスがあり、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾールおよびアナストロゾール）；選択的エストロゲン調整薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、およびラロキシフェン）；および選択的エストロゲン受容体分解薬（例えば、フルベストラント）が含まれる。これらの抗エストロゲン治療薬クラスは、異なる作用機序（アロマターゼ酵素の阻害、ＥＲαへの結合の競合、および／またはＥＲα分解など）で作用する。
【０００６】
前述の治療により、有害作用が生じ得る。例えば、アロマターゼ阻害剤を投与すると骨密度が低下し、それにより、骨折リスクが増大し得る。選択的エストロゲン調整薬を投与すると、子宮内膜がんの発症および／または心血管組織の発達（例えば、深部血栓症および肺塞栓症）が起こり得る。さらに、前述の治療は、臨床的有効性が不十分であり得る。
【０００７】
したがって、現在の治療について公知の有害な副作用を生じることなくＥＲ＋がんを処置する必要がある。この最終目標を達成するための１つのアプローチは、天然に存在する細胞のユビキチン媒介性分解を利用することであろう。いかなる理論にも束縛されるものではないが、ＥＲα分解は、ＥＲαとユビキチンリガーゼの両方が結合し、近接すると起こり得ると考えられる。
【０００８】
セレブロン（「ＣＲＢＮ」）Ｅ３ユビキチンリガーゼは、ＣＲＢＮが損傷ＤＮＡ結合タンパク質１およびカリン４とともにＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する、ユビキチンリガーゼである。セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼは、ユビキチン化およびその後のプロテアソームによる分解のために基質を近接させることによって基質受容体として機能する。最近、低分子薬物、例えばサリドマイドおよびその近縁類似体であるレナリドマイドおよびポマリドマイドが、ＣＲＢＮおよびいくつかの他のタンパク質と同時に相互作用し得ることが発見された。そうすることによって、ＣＲＢＮは、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３などの標的タンパク質分解のために利用され得る。これは、サリドマイドおよび関連化合物の抗骨髄腫効果を説明すると考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
開示の概要
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
TIFF
2025081364000001.tif
42
69
、その立体異性体もしくは立体異性体の混合物、または薬学的に許容され得る塩、または水和物が本明細書に提供され、
式中、
Ｒ
１
は、Ｈ、Ｃ
１
～Ｃ
６
アシル、またはＣ
１
～Ｃ
６
アルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ
６
で置換されており；
Ｒ
２
およびＲ
３
は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル、またはＣ
１
～Ｃ
３
ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ
６
で置換されており；
各Ｒ
４
は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシル、またはＣ
１
～Ｃ
３
ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ
６
で置換されているか、または２個のＲ
４
基は一緒になってオキソを形成し；
Ｒ
５
は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
３
アルコキシ、Ｃ
１
～Ｃ
３
ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ
７
）
２
、および－ＣＮから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ
６
で置換されており；
Ｘ
１
およびＸ
２
は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルキル、Ｃ
１
～Ｃ
６
アルコキシル、またはＣ
１
～Ｃ
６
ハロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ
６
で置換されており；
【００１０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体およびトランス異性体の両方を包含し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体およびトランス異性体の混合物であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シス異性体であり得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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