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公開番号2025072615
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-05-09
出願番号2025021095,2021551670
出願日2025-02-12,2020-10-06
発明の名称ニコチンアミドリボシドを産生する乳酸菌、並びにニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドを産生する乳酸菌
出願人国立大学法人静岡大学,株式会社大阪ソーダ
代理人個人,個人,個人
主分類C12P 19/32 20060101AFI20250430BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】本発明の目的は、ニコチンアミドリボシドの産生効率が高い微生物、並びにニコチンリボモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドの両方を産生できる微生物を提供することである。
【解決手段】フルクトバシラス属に属する乳酸菌を培養することによって、ニコチンリボモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドを製造することができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
フルクトバシラス（Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属に属する乳酸菌の培養を行い、ニコチンアミドリボシドを含む培養物を調製する工程を含む、ニコチンアミドリボシドの製造方法。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記培養を、フルクトースを含まない培地にて行う、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｄｕｒｉｏｎｉｓＲＤ０１１７２７株（寄託番号ＮＩＴＥ－Ｐ０２７６４）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５４株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６６）、及びＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株からなる群より選ばれる、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、及び／又はＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項５】
フルクトバシラス（Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属に属する乳酸菌から得られるニコチンアミドリボシドを含む培養物、前記培養物から分離された上清、及び／又は前記上清から単離されたニコチンアミドリボシドを含有する、ニコチンアミドリボシド強化剤。
【請求項６】
前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｄｕｒｉｏｎｉｓＲＤ０１１７２７株（寄託番号ＮＩＴＥ－Ｐ０２７６４）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５４株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６６）及びＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株からなる群より選択される、請求項５に記載の強化剤。
【請求項７】
前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、及び／又はＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株である、請求項５に記載の強化剤。
【請求項８】
請求項５～７のいずれかに記載のニコチンアミドリボシド強化剤を含む飲食品、化粧品又は医薬品。
【請求項９】
ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｄｕｒｉｏｎｉｓＲＤ０１１７２７株（寄託番号ＮＩＴＥ－Ｐ０２７６４）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５４株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６６）、及びＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株からなる群より選択される、ニコチンアミドリボシドを産生する乳酸菌。
【請求項１０】
フルクトバシラス（Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属に属する乳酸菌の培養を行う工程を含む、ニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドの製造方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンアミドリボシドを産生する乳酸菌、並びにニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドを産生する乳酸菌に関する。
続きを表示（約 4,800 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、老化および老化関連疾患は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ：ＮＡＤ
+
）量低下及びＮＡＤ
+
依存性脱アセチル化酵素サーチュインの活性低下と密接な関わりを持つことが示されている（非特許文献１、２）。また、サーチュインの活性化は、カロリー制限における寿命延長又は健康増進に関わる効果の多くを説明すると考えられている（非特許文献２）。
【０００３】
ＮＡＤ
+
は、古くから酸化還元反応の補酵素として知られている一方、近年では、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ、ＣＤ３８／ＣＤ１５７、サーチュインの基質等としての役割も知られるようになった（非特許文献１）。特に、サーチュインによるＮＡＤ
+
からニコチンアミドへの分解反応は、それと共役するサーチュインによるリシン残基脱アセチル化反応を促進することで、健康、長寿に関わるさまざまな生命現象に関与している（非特許文献１、２）。老化に伴いＮＡＤ
+
量およびサーチュイン活性は低下する一方で、ニコチンアミドからＮＡＤ
+
を再合成する律速酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の酵素反応産物、具体的には、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ：ＮＭＮ）及びニコチンアミドリボシド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅｒｉｂｏｓｉｄｅ：ＮＲ）といったＮＡＤ
+
中間代謝産物の補充は、サーチュインを効果的に再活性化する（非特許文献１）ことが知られており、更に、サーチュインの活性化を介して幅広い抗酸化作用を発現することが知られている。このため、ニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドは、カロリー制限における寿命延長及び健康増進等に関わる多くの生体現象に寄与することが知られている。
【０００４】
従って、ニコチンアミドモノヌクレオチド又はニコチンアミドリボシドを効率的に生産する方法が望まれている。これまで、トルラ酵母等の食経験のある酵母からニコチンアミドモノヌクレオチドが取得できること（特許文献１）、及び、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｂ．サブチリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、Ｃ．グルタミカム（Ｃ．ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ）、Ａ．バイリイ（Ａ．ｂａｙｌｙｉ）、及びＲ．オイトロファ（Ｒ．ｅｕｔｒｏｐｈａ）からなる群から選択される細菌の遺伝修飾細菌からニコチンアミドリボシドを取得できること（特許文献２）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２０１７／２０００５０号
国際公開第２０１７／０８３８５８号
【非特許文献】
【０００６】
Imai, S. & Guarente, L. (2014) Trends Cell Biol., 24, 464-471.
Guarente, L. (2013) Genes Dev., 27, 2072-2085.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ニコチンアミドモノヌクレオチド又はニコチンアミドリボシドを産生するこれまでの微生物学的方法では、依然として生産効率に改善の余地がある。
【０００８】
そこで、本発明は、ニコチンアミドリボシドの産生効率が高い微生物、並びにニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドの両方を産生可能な微生物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は鋭意検討の結果、特定の属に属する乳酸菌が、ニコチンアミドリボシドを効率よく産生し、更に、ニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドの両方を生産できることを見出した。本発明は、この知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。
【００１０】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．フルクトバシラス（Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属に属する乳酸菌の培養を行い、ニコチンアミドリボシドを含む培養物を調製する工程を含む、ニコチンアミドリボシドの製造方法。
項２．前記培養を、フルクトースを含まない培地にて行う、項１に記載の製造方法。
項３．前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｄｕｒｉｏｎｉｓＲＤ０１１７２７株（寄託番号ＮＩＴＥ－Ｐ０２７６４）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５４株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６６）、及びＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株からなる群より選ばれる、項１又は２に記載の製造方法。
項４．前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、及び／又はＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株である、項１又は２に記載の製造方法。
項５．フルクトバシラス（Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属に属する乳酸菌から得られるニコチンアミドリボシドを含む培養物、前記培養物から分離された上清、及び／又は前記上清から単離されたニコチンアミドリボシドを含有する、ニコチンアミドリボシド強化剤。
項６．前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｄｕｒｉｏｎｉｓＲＤ０１１７２７株（寄託番号ＮＩＴＥ－Ｐ０２７６４）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５４株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６６）、及びＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株からなる群より選択される、項５に記載の強化剤。
項７．前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、及び／又はＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株である、項５に記載の強化剤。
項８．項５～７のいずれかに記載のニコチンアミドリボシド強化剤を含む飲食品、化粧品又は医薬品。
項９．ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｄｕｒｉｏｎｉｓＲＤ０１１７２７株（寄託番号ＮＩＴＥ－Ｐ０２７６４）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５４株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６６）、及びＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株からなる群より選択される、ニコチンアミドリボシドを産生する乳酸菌。
項１０．フルクトバシラス（Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属に属する乳酸菌の培養を行う工程を含む、ニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドの製造方法。
項１１．前記培養を、フルクトースを含む培地にて行う、項１０に記載の製造方法。
項１２．前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｄｕｒｉｏｎｉｓＲＤ０１１７２７株（寄託番号ＮＩＴＥ－Ｐ０２７６４）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５４株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６６）、及びＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株からなる群より選ばれる、項１０又は１１に記載の製造方法。
項１３．前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、及び／又はＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株である、項１０又は１１に記載の製造方法。
項１４．フルクトバシラス（Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属に属する乳酸菌から得られるニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドを含む培養物、前記培養物から分離された菌体、前記菌体の破砕物、及び／又は前記破砕物から単離されたニコチンアミドリボシド及びニコチンアミドリボシドを含有する、ニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシド強化剤。
項１５．前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｄｕｒｉｏｎｉｓＲＤ０１１７２７株（寄託番号ＮＩＴＥ－Ｐ０２７６４）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５４株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６６）、及びＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株からなる群より選択される、項１４に記載の強化剤。
項１６．前記乳酸菌が、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｄｕｒｉｏｎｉｓＲＤ０１１７２７株（寄託番号ＮＩＴＥ－Ｐ０２７６４）、及び／又はＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株である、項１４に記載の強化剤。
項１７．項１４～１６のいずれかに記載のニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシド強化剤を含む飲食品、化粧品又は医薬品。
項１８．ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｄｕｒｉｏｎｉｓＲＤ０１１７２７株（寄託番号ＮＩＴＥ－Ｐ０２７６４）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５３株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６５）、ＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｔｒｏｐａｅｏｉｌＲＤ０１２３５４株（寄託番号ＮＩＴＥＰ－０２７６６）、及びＦｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｆｒｕｃｔｏｓｕｓＮＢＲＣ３５１６株からなる群より選択される、ニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドを産生する乳酸菌。
項１９．フルクトバシラス（Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属に属する乳酸菌から得られるニコチンアミドリボシドを含む培養物、前記培養物から分離された上清、及び／又は前記上清から単離されたニコチンアミドリボシドの、ニコチンアミドリボシド強化剤の製造のための使用。
項２０．フルクトバシラス（Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属に属する乳酸菌から得られるニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシドを含む培養物、前記培養物から分離された菌体、前記菌体の破砕物、及び／又は前記破砕物から単離されたニコチンアミドリボシド及びニコチンアミドリボシドの、ニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチンアミドリボシド強化剤の製造のための使用。
【発明の効果】
（【００１１】以降は省略されています）

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