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公開番号2025068015
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-24
出願番号2025022773,2024508943
出願日2025-02-14,2022-08-18
発明の名称インターロイキン-1受容体関連キナーゼの二官能性分解剤及びその治療的使用
出願人ニューリックスセラピューティクス,インコーポレイテッド,ギリアードサイエンシーズ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 487/04 20060101AFI20250417BHJP(有機化学)
要約【課題】疾患を処置するための方法を提供すること
【解決手段】本件開示は、ユビキチンプロテアソーム経路を介したIRAK4分解剤としての二官能性化合物、ならびに、IRAK4によって調節されるところの疾患を治療するための方法を提供するところのものである。本明細書中に詳細に説明されかつ具体的に実証されているとおり、驚くべきことに、本発明によれば、顕著な効果が達成されるのであり、このような顕著な効果は、当業者が従来技術から容易に予想することができなかったものである。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）：
TIFF
2025068015000285.tif
47
132
の二官能性化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物であって、ここで、
Ｒ
１
は、１～３個のＲ
ａ
で任意に置換されたＣ
１～１０
アルキル、１～３個のＲ
ａ
で任意に置換されたＣ
３～１０
シクロアルキル、又は１～３個のＲ
ａ
で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリルであり、
Ｌは、－Ｌ
１
－Ｌ
２
－Ｌ
３
－Ｌ
４
－であり、各Ｌ
１
、Ｌ
２
、Ｌ
３
及びＬ
４
は独立して、
ａ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換されたＣ
３～１２
シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換されたＣ
６～１２
アリール、
ｃ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲ
ｄ
で任意に置換されたＣ
１～１２
アルキレン鎖、
ｇ）１～３個のＲ
ｄ
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
Ｗは、－ＣＨ－である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物。
【請求項３】
Ｌ
１
は、
TIFF
2025068015000291.tif
31
164
であり、そして
－Ｌ
２
－Ｌ
３
－Ｌ
４
－は、以下の構造：
－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ
２
）
ｍ
－、
TIFF
2025068015000292.tif
102
143
のうちの１つであり、ここで、ｍは、１、２又は３であり、そしてＲ
ｃ
は、Ｈ又はＣ
１～３
アルキルである、
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物。
【請求項４】
Ｒ
１
は、
ａ）ハロ、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されたＣ
１～５
アルキル、
ｂ）ハロ、Ｃ
１～５
アルキル、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換された４－８員ヘテロシクリル、
ｃ）ハロ、Ｃ
１～５
アルキル、－ＯＨ、又は－ＣＮで任意に置換されたＣ
３～１０
シクロアルキル
である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物。
【請求項５】
Ｒ
１
は、１～３個のＲ
ａ
で任意に置換されたＣ
１～１０
アルキル、１～３個のＲ
ａ
で任意に置換されたＣ
３～１０
シクロアルキル、又は１～３個のＲ
ａ
で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリルであり、
Ｌは、－Ｌ
１
－Ｌ
２
－Ｌ
３
－Ｌ
４
－であり、ここで、
Ｌ
１
は、
TIFF
2025068015000293.tif
30
162
であり、そして
－Ｌ
２
－Ｌ
３
－Ｌ
４
－は、以下の構造：
－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ
２
）
ｍ
－、
TIFF
2025068015000294.tif
70
148
TIFF
2025068015000295.tif
45
170
のうちの１つであり、ここで、ｍは、１、２又は３であり、
各Ｒ
ａ
は独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲ
ｄ
で任意に置換されたＣ
１～３
アルキル、１～３個のＲ
ｄ
で任意に置換されたＣ
３～６
シクロアルキル、又は－ＯＲ
ｃ
であり、
Ｒ
ｃ
は独立して、Ｈ又はＣ
１～３
アルキルであり、
【請求項６】
癌を治療するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
前記癌は、リンパ腫、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
代謝障害を治療するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記代謝障害は、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型糖尿病）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満、耐糖能障害、高血圧、血清コレステロール上昇、及びトリグリセリド上昇である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性障害を治療するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を含む医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／２３４，６０６号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,700 文字）【０００２】
（発明の分野）
本発明は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）をタンパク質分解するための新規な二官能性化合物、及びＩＲＡＫ４によって調節される疾患を治療するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
インターロイキン－１受容体関連キナーゼ－４（ＩＲＡＫ４）は、免疫細胞におけるｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びインターロイキン－１受容体（ＩＬ１Ｒ）シグナル伝達の媒介において重要な役割を果たし、炎症性サイトカインの産生をもたらすセリン／スレオニンキナーゼである。ＩＲＡＫ４は、ＴＬＲ及びＩＬ１Ｒ受容体へのリガンド結合の際に原形質膜で集合する大きな複数のタンパク質複合体であるミドソームの一部として機能する。ミドソームの集合における第１のステップは、足場タンパク質ＭｙＤ８８の動員であり、続いて、ＩＲＡＫ４が、ホモタイプなデスドメイン（ＤＤ）相互作用を介してＭｙｄ８８に結合する。次いで、ＩＲＡＫ４は、自己活性化を受け、その後、下流キナーゼＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ２をリン酸化する。ＩＲＡＫ４は、この複合体における最も上流のキナーゼであるため、ミドソームシグナル伝達の「マスター調節因子」と考えられる。ＩＲＡＫ４キナーゼ機能の重要性は、炎症促進性サイトカインを産生する能力がないためにＴＬＲ誘導性敗血症性ショックに耐性であるＩＲＡＫ－４キナーゼデッドマウスにおいて実証されている。
【０００４】
ＩＲＡＫ４はまた、キナーゼ非依存性足場機能を有することが報告されている。例えば、ＩＲＡＫ４キナーゼデッドマウス由来のマクロファージは、依然としてＩＬ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４及びＴＬＲ７刺激を介してＮＦ－κｂシグナル伝達を活性化することができる。同様の足場機能が、キナーゼデッドＩＲＡＫ４がＷＴＩＲＡＫ４と同等のレベルまでＩＬ－１誘導性ＮＦ－κｂシグナル伝達を回復させることができるヒト線維芽細胞において示されている。
【０００５】
したがって、ＩＲＡＫ４は、分解のために標的化され得、それによって、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び腫瘍性疾患を治療する際の治療機会を提供する。ＩＲＡＫ４の特異的分解は、ＩＲＡＫ４をユビキチンリガーゼに動員するためにヘテロ二官能性小分子を使用することと、その結果、ＩＲＡＫ４のユビキチン化及びプロテアソーム分解を促進することとによって達成され得る。例えば、レナリドマイド又はポマリドマイドなどのサリドマイド誘導体は、ユビキチンリガーゼ複合体の成分であるセレブロン（ＣＲＢＮ）に潜在的なタンパク質基質を動員することが報告されている。例えば、国際公開第２０１９／０９９９２６号、国際公開第２０２０／０２３８５１号、国際出願第ＵＳ２０２１／０１８７１０号及び米国特許出願公開第２０１９／０１９２６６８号を参照されたい。
ＩＲＡＫ４を標的とする治療剤を更に開発する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
国際公開第２０１９／０９９９２６号
国際公開第２０２０／０２３８５１号
国際出願第ＵＳ２０２１／０１８７１０号
米国特許出願公開第２０１９／０１９２６６８号明細書
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、式（Ｉ）によって表される二官能性化合物
【０００８】
TIFF
2025068015000001.tif
41
128
又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ
１
は、１～３個のＲ
ａ
で任意に置換されたＣ
１～１０
アルキル、１～３個のＲ
ａ
で任意に置換されたＣ
３～１０
シクロアルキル、又は１～３個のＲ
ａ
で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、又は１～３個のＲ
ａ
で任意に置換された５－１２員ヘテロアリールであり、
Ｌは、－Ｌ
１
－Ｌ
２
－Ｌ
３
－Ｌ
４
－であり、各Ｌ
１
、Ｌ
２
、Ｌ
３
及びＬ
４
は独立して、
ａ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換されたＣ
３～１２
シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換されたＣ
６～１２
アリール、
ｃ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲ
ｄ
で任意に置換されたＣ
１～１２
アルキレン鎖、
ｇ）１～３個のＲ
ｄ
で任意に置換されたＣ
２～１２
アルケニレン鎖、
ｈ）１～３個のＲ
ｄ
で任意に置換されたＣ
２～１２
アルキニレン鎖、
ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、
ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは
ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－
、
－Ｎ（Ｒ
ｃ
）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）
２
－、
－Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）
２
ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ
ｃ
）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ
ｃ
）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
各Ｒ
ａ
は独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲ
【０００９】
本明細書では、式（Ｉ）によって表される二官能性化合物
【００１０】
TIFF
2025068015000002.tif
41
128
又はその医薬的に許容される塩、同位体形態、単離された立体異性体、若しくは立体異性体の混合物もまた提供され、式中、
Ｒ
１
は、１～３個のＲ
ａ
で任意に置換されたＣ
１～１０
アルキル、１～３個のＲ
ａ
で任意に置換されたＣ
３～１０
シクロアルキル、又は１～３個のＲ
ａ
で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
Ｌは、－Ｌ
１
－Ｌ
２
－Ｌ
３
－Ｌ
４
－であり、各Ｌ
１
、Ｌ
２
、Ｌ
３
及びＬ
４
は独立して、
ａ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換されたＣ
３～１２
シクロアルキル、
ｂ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換されたＣ
６～１２
アリール、
ｃ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換された４－１２員ヘテロシクリル、
ｄ）１～３個のＲ
ｂ
で任意に置換された５－１２員ヘテロアリール、
ｅ）直接結合、
ｆ）１～３個のＲ
ｄ
で任意に置換されたＣ
１～１２
アルキレン鎖、
ｇ）１～３個のＲ
ｄ
で任意に置換されたＣ
２～１２
アルケニレン鎖、
ｈ）１～３個のＲ
ｄ
で任意に置換されたＣ
２～１２
アルキニレン鎖、
ｉ）１～６個のエチレングリコール単位、
ｊ）１～６個のプロピレングリコール単位、あるいは
ｋ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－
、
－Ｎ（Ｒ
ｃ
）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）
２
－、
－Ｓ（Ｏ）＝Ｎ－、－Ｓ（Ｏ）
２
ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ
ｃ
）－、－Ｃ＝Ｎ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ
ｃ
）－、又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－であり、
各Ｒ
ａ
は独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＲ
ｄ
で任意に置換されたＣ
（【００１１】以降は省略されています）

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