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公開番号2025026589
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-21
出願番号2024213914,2022509610
出願日2024-12-06,2020-08-11
発明の名称改変インターロイキン2(IL-2)ポリペプチド、コンジュゲート及びそれらの使用
出願人サイティムセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 14/55 20060101AFI20250214BHJP(有機化学)
要約【課題】改変インターロイキン2(IL-2)ポリペプチド、改変IL-2ポリペプチドをコードし、インビトロ及び/又はインビボで改変IL-2ポリペプチドを発現するように構成されたポリヌクレオチド、例えばDNA、RNA又はウイルスベクター、改変IL-2ポリペプチドを含むコンジュゲート、及びそれらの使用を提供すること。
【解決手段】一態様では、本発明の改変インターロイキン2(IL-2)ポリペプチドは、配列番号1又は配列番号2に示されるアミノ酸配列と、Q13、L19、N29、N30、Y31、K32、N33、P34、K35、T37、R38、T41、F42、K43、Y45、K48、K49、E62、K64、P65、N71、Q74、K76、R81、L85、S87、V91、I92、V93及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換と、を含み得る。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列と
、
Ｙ３１、
Ｎ２９、Ｎ３０
及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換と、を含み
、
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、アミノ酸残基１０～２５、８０～１００及び／又は１００～１３４の領域において、前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含
むＩ
Ｌ－２ポリペプチドの対応する領域と少なくとも約
９
０％の配列同一性を有し、かつ前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含
むＩ
Ｌ－２ポリペプチドと少なくとも約
９
０％の配列同一性を有する
、
改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド。
続きを表示（約 2,500 文字）【請求項２】
リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン、又はチロシンによる置換を
、
Ｙ３１、
Ｎ２９、Ｎ３０
及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において含む、請求項１に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項３】
ａ
）Ｙ
３１、
Ｎ２９、Ｎ３０
及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸による置換を含み、か
つＹ
３１、
Ｎ２９、Ｎ３０
及びそれらの組合せからなる群から選択される前記位置において、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化されるように構成されており、かつ／又は
ｂ
）Ｙ
３１、
Ｎ２９、Ｎ３０
及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸による置換を含み、かつ前記
改変ＩＬ－２
ポリペプチドのＮ末端及び／又はＣ末端で水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化されるように構成される、請求項１又は２に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項４】
ａ
）Ｙ
３１、
Ｎ２９、Ｎ３０
及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンによる置換を含み、かつ／又は
ｂ
）Ｙ
３１、
Ｎ３０
及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン、トリプトファン、イソロイシン、フェニルアラニン又はチロシンによる置換を含み、かつ／又は
ｃ
）Ｙ
３１、
Ｎ２９、Ｎ３０
及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインによる置換を含み、かつ／又は
ｄ
）Ｙ
３１、
Ｎ２９
及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、システインによる置換を含み、かつ／又は
ｅ）Ｙ３１、Ｎ２９又はそれらの組合せの位置において、任意のアミノ酸による置換を含み、かつ／又は
ｆ）Ｙ３１、Ｎ２９又はそれらの組合せの位置において、システイン、セリン若しくはアラニンによる置換を含み、かつ／又は
ｇ）Ｙ３１の位置において、システインによる置換を含み、かつ／又は
ｈ）Ｎ２９の位置において、システインによる置換を含み、かつ／又は
ｉ）
Ｆ４２
の位置において、システインによる置換を
さらに
含み、かつ／又は
ｊ
）Ｆ
４２
の
位置において、天然アミノ酸による置換を
さらに
含む、請求項
１または
３に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項５】
Ｆ
４２の位置において、リジンによる置換、
及び
Ｙ３１の位置において、システインによる置
換を
含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項６】
前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含
むＩ
Ｌ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαへの結合が低下している、かつ／又は
前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含
むＩ
Ｌ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体β（ＩＬ－２Ｒβ）又はインターロイキン２受容体γ（ＩＬ－２Ｒγ）に対す
る結
合レベルを保持するか、又はより高い結合レベルを有する、
かつ／又は
前記置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対する受容体シグナル伝達効力を保持するか、又はより高い受容体シグナル伝達効力を有する、
請求項１～５のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチド。
【請求項７】
請求項１～６のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、かつ前記改変ＩＬ－２ポリペプチドをインビトロ及び／又はインビボで発現するように構成されているポリヌクレオチドであって、
ａ）ＤＮＡ；及び／又は
ｂ）ＲＮＡ；及び／又は
ｃ）ウイルスベクター；及び／又は
ａ）～ｃ）の組合せを含む、ポリヌクレオチド。
【請求項８】
水溶性ポリマー、脂質、ポリペプチド、タンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、請求項１～６のいずれか一項に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドを含む、改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
【請求項９】
前記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、
リンカーを介して；及び／又は
前記改変ＩＬ－２ポリペプチド及び
タンパク質又はペプチドの
アミノ酸配列を含む融合ポリペプチド中の単一アミノ酸残基を介して、水溶性ポリマー、脂質、タンパク質又はペプチドに共有結合的にコンジュゲート化された、請求項８に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
【請求項１０】
前記
タンパク質又はペプチドの前記
アミノ酸配列が、抗体配列又は
必要な特異性の抗原認識部位を有する抗体部分
を含む、請求項９に記載の改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲート。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年８月１５日に出願された「改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド、コンジュゲート及びそれらの使用」という名称の米国仮特許出願第６２／８８７，３５９号及び２０２０年５月１４日に出願された「改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド、コンジュゲート及びそれらの使用」という名称の米国仮特許出願第６３／０２５，０９５号に基づく優先権を主張する。上記出願の内容及び開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストの配列表
この特許又は出願ファイルは、コンピュータ可読ＡＳＣＩＩテキストフォーマット（ファイル名：７００６－２０００１４０＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０２０年８月１０日、サイズ：３，０１４バイト）で提出された配列表を含む。配列表ファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
技術分野
本開示は、改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、インビトロ及び／又はインビボで上記改変ＩＬ－２ポリペプチドを発現するように構成された、改変ＩＬ－２ポリペプチド、ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクターを含む（コンジュゲートの有無にかかわらず）、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景技術
癌処置のためのインターロイキン－２（ＩＬ－２）の臨床使用は、主に毒性及び短いインビボ半減期によって制限されてきた［１，２］。ＣＤ２５の欠損（ＩＬ－２受容体α単位、ＩＬ－２Ｒα）動物では毒性が著しく低下することが観察された［３］。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の治療薬への共有結合であるＰＥＧ化は、迅速な身体クリアランス、凝集及び酵素分解などの障害を克服することが示されている［４］。
【０００５】
国際公開第２０１９／０２８４１９号Ａ１及び国際公開第２０１９／０２８４２５号Ａ１は、インターロイキン（ＩＬ）コンジュゲート（例えば、ＩＬ－２コンジュゲート）及び１又はそれを超える適応症の処置における使用を開示している。国際公開第２０１９／０２８４１９号Ａ１及び国際公開第２０１９／０２８４２５号Ａ１には、１又はそれを超えるインターロイキンコンジュゲート（例えば、ＩＬ－２コンジュゲート）を含む医薬組成物及びキットも記載されている。
当技術分野では、コンジュゲートを含む又は含まない改良された改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドの必要性が存在する。本発明は、当技術分野におけるこの必要性及び他の関連する必要性に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
国際公開第２０１９／０２８４１９号
国際公開第２０１９／０２８４２５号
国際公開第２０１９／０２８４１９号
国際公開第２０１９／０２８４２５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本発明は、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチド、改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドをインビトロ及び／又はインビボで発現するように構成されたポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクター、改変ＩＬ－２ポリペプチドを含むコンジュゲート、及びそれの使用を対象とする。
【０００８】
一態様では、本発明は、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドであって、配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列と、Ｑ１３、Ｌ１９、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｔ３７、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６、Ｒ８１、Ｌ８５、Ｓ８７、Ｖ９１、Ｉ９２、Ｖ９３及びそれらの組合せからなる群から選択される位置において、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換と、を含み、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、ａ）コンジュゲート化されていないか、又は水溶性ポリマー、脂質、若しくはポリペプチド、例えばタンパク質若しくはペプチドにコンジュゲート化されるように構成され、ｂ）置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、インターロイキン２受容体α（ＩＬ－２Ｒα）への結合が低下しており、ｃ）置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγに対する受容体シグナル伝達効力が低下しており、ｄ）置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒαβγに対するシグナル伝達効力よりもＩＬ－２Ｒβγに対するシグナル伝達効力の比が増加しており（すなわち、ＩＬ－２Ｒβγに対するシグナル伝達効力／ＩＬ－２Ｒαβγに対するシグナル伝達効力の比の増加）、かつ／又はｅ）置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドと比較して、ＩＬ－２Ｒβγに対する受容体シグナル伝達効力が増強しており、ただし、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、非天然アミノ酸による置換を含む場合、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドは、Ｎ２９、Ｎ３０、Ｙ３１、Ｋ３２、Ｎ３３、Ｐ３４、Ｋ３５、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｋ４３、Ｙ４５、Ｋ４８、Ｋ４９、Ｅ６２、Ｋ６４、Ｐ６５、Ｎ７１、Ｑ７４、Ｋ７６及びそれらの組合せからなる群から選択される位置における置換と、ＩＬ－２Ｒα相互作用領域、ＩＬ－２Ｒβ相互作用領域及び／又はＩＬ－２Ｒγ相互作用領域内の位置における天然アミノ酸又は非天然アミノ酸による置換と、を含み、かつ、ただし、上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、アミノ酸残基１０～２５、８０～１００及び／又は１００～１３４の領域において、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドの対応する領域と少なくとも約８０％の配列同一性を有し、かつ上記改変ＩＬ－２ポリペプチドが、置換なしの配列番号１又は配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む比較可能なＩＬ－２ポリペプチドと少なくとも約５０％の配列同一性を有することを条件とする、改変インターロイキン２（ＩＬ－２）ポリペプチドを対象とする。
【０００９】
別の態様では、本発明は、改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、かつインビトロ及び／又はインビボで上記改変ＩＬ－２ポリペプチドを発現するように構成されているポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクターを対象とする。いくつかの実施形態では、コンジュゲートの有無にかかわらず、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチドを、タンパク質、融合タンパク質、タンパク質コンジュゲートの形態で、又はナノ粒子の一部として投与することができる。いくつかの実施形態では、改変ＩＬ－２ポリペプチドをコードし、かつインビトロ及び／又はインビボで上記改変ＩＬ－２ポリペプチドを発現するように構成されている上記ポリヌクレオチド、例えばＤＮＡ、ＲＮＡ又はウイルスベクターを、細胞、組織、器官又は対象、例えばヒト対象に投与することができる。
【００１０】
さらに別の態様では、本発明は、水溶性ポリマー、脂質、ポリペプチド、例えばタンパク質又はペプチドにコンジュゲート化された、上記のような改変ＩＬ－２ポリペプチドを含む改変ＩＬ－２ポリペプチドコンジュゲートを対象とする。
（【００１１】以降は省略されています）

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