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公開番号2024122966
公報種別公開特許公報(A)
公開日2024-09-10
出願番号2024073580,2021519840
出願日2024-04-30,2019-10-10
発明の名称芳香族化合物およびその医薬用途
出願人ビーエーエスエフアーエス
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07C 65/21 20060101AFI20240903BHJP(有機化学)
要約【課題】代謝性疾患および肝臓疾患に関連する疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患および胆汁うっ滞疾患の処置のための化合物を提供する。
【解決手段】一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物もしくはプロドラッグとする。
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[R₁～R₇は、異なる置換基から選択され得;nは、0、1、又は2;Xは、ヒドロキシメチル、カルボン酸またはその誘導体、グリセリド、無水物、リン脂質、カルボキサミド、リン脂質、もしくはそれらのプロドラッグである]
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
JPEG
2024122966000126.jpg
46
55
［式中、
・Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ１２アルキル基、Ｃ１～Ｃ１２ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～Ｃ１２
ハロアルキル基、３～１２個の原子を有し、そのうちの１～４個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルキル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ１２アルケニル基、１～３個
の二重結合および５～１２個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルケニル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ１２ハロアルケニル基、１
～３個の三重結合を有するＣ３～Ｃ１２アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、ＯＲ８基、Ｓ（
Ｏ）ｎＲ８基もしくはＮＲ８Ｒ９基、フェニル基、またはベンジル基であり、
・Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であるかまたは異なり、水素原子またはハロゲン原子か
ら独立に選択され、
・Ｒ５は、Ｃ４～Ｃ１２アルキル基、Ｃ４～Ｃ１２ヒドロキシアルキル基、Ｃ４～Ｃ１２
ハロアルキル基、４～１２個の原子を有し、そのうちの１～４個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルキル基、１～３個の二重結合を有するＣ４～Ｃ１２アルケニル基、１～３個
の二重結合および５～１２個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルケニル基、１～３個の二重結合を有するＣ４～Ｃ１２ハロアルケニル基、１
～３個の三重結合を有するＣ４～Ｃ１２アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０基、ＯＲ１０基、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０基、またはＮＲ９Ｒ１０基であり、
・Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、水素原子およびＣ１～Ｃ６アルキル基
から独立に選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、シクロアルキル基、例
えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンを形成する
ことができ、
・Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ１１アルキル基、Ｃ２～Ｃ１１ヒドロキシアルキル基、Ｃ２～Ｃ１１
ハロアルキル基、４～１１個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルキル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ１１アルケニル基、１～３個
の二重結合および５～１１個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルケニル基、１～３個の二重結合を有するハロアルケニル基、または１～３個
の三重結合を有するＣ３～Ｃ１１アルキニル基であり、
・Ｒ９は、水素原子またはＣ１～Ｃ１１アルキル基であり、
・Ｒ１０は、Ｃ３～Ｃ１１アルキル基、Ｃ３～Ｃ１１ヒドロキシアルキル基、Ｃ３～Ｃ１
１ハロアルキル基、４～１１個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子で
あるヘテロアルキル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ１１アルケニル基、１～３
個の二重結合および５～１１個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子で
あるヘテロアルケニル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ１１ハロアルケニル基、
または１～３個の三重結合を有するＣ３～Ｃ１１アルキニル基であり、
・Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であり、
・Ｒ１２およびＲ１３は、水素原子およびＣ１～Ｃ４アルキル基から独立に選択され、
・Ｘは、ヒドロキシメチルもしくはカルボン酸またはその誘導体であり、ここで、誘導体
は、カルボキシレート、例えばカルボン酸エステル、グリセリド、無水物、カルボキサミ
ド、もしくはリン脂質、またはそれらのプロドラッグであり、
・Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１２Ｒ１３基であり、
・ｍは、３または４であり、
・ｎは、０、１または２である］
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはプロド
ラッグ。
続きを表示（約 5,000 文字）【請求項２】
・Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～Ｃ４ハロ
アルキル基、３～４個の原子を有し、そのうちの１個の原子がヘテロ原子であるヘテロア
ルキル基、またはＯＲ１１基であり、
・Ｒ５が、Ｃ４～Ｃ９アルキル基、Ｃ４～Ｃ９ヒドロキシアルキル基、Ｃ４～Ｃ９ハロア
ルキル基、４～９個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子であるヘテロ
アルキル基、１～２個の二重結合を有するＣ４～Ｃ９アルケニル基、１～２個の二重結合
および５～９個の原子を有し、そのうちの１～２個の原子がヘテロ原子であるヘテロアル
ケニル基、１～２個の二重結合を有するＣ４～Ｃ９ハロアルケニル基、１～２個の三重結
合を有するＣ４～Ｃ９アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４基、ＯＲ１４基、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４
基、またはＮＲ９Ｒ１４基であり、
ここで、
・Ｒ１４が、Ｃ３～Ｃ８アルキル基、Ｃ３～Ｃ８ヒドロキシアルキル基、Ｃ３～Ｃ８ハロ
アルキル基、４～８個の原子を有し、そのうちの１～２個の原子がヘテロ原子であるヘテ
ロアルキル基、１～２個の二重結合を有するＣ３～Ｃ８アルケニル基、１個の二重結合お
よび５～８個の原子を有し、そのうちの１個の原子がヘテロ原子であるヘテロアルケニル
基、１～２個の二重結合を有するＣ３～Ｃ８ハロアルケニル基、または１～２個の三重結
合を有するＣ３～Ｃ８アルキニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～Ｃ４ハロア
ルキル基、３～４個の原子を有し、そのうちの１個がヘテロ原子であるヘテロアルキル基
、または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ２アルキル基または－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル基である、請求項
１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｃ４～Ｃ９アルキル基、Ｃ４～Ｃ９ヒドロキシアルキル基、Ｃ４～Ｃ９ハロア
ルキル基、４～９個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子であるヘテロ
アルキル基、１～２個の二重結合を有するＣ４～Ｃ９アルケニル基、１～２個の二重結合
および５～９個の原子を有し、そのうちの１～２個の原子がヘテロ原子であるヘテロアル
ケニル基、－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ８）アルキル基、－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ８）ヒドロキシアルキル
基、－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ８）ハロアルキル、１～２個の二重結合を有する－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ
８）アルケニル基、４～８個の原子を有し、そのうちの１～２個がヘテロ原子である－Ｏ
－ヘテロアルキル基、５～８個の原子を有し、そのうちの１個がヘテロ原子であり、１個
の二重結合を有する－Ｏ－ヘテロアルケニル基、１～２個の二重結合を有する－Ｏ－（Ｃ
３～Ｃ８）ハロアルケニル基、１～２個の三重結合を有する－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ８）アルキ
ニル基、－Ｓ－（Ｃ３～Ｃ８）アルキル基、－Ｓ－（Ｃ３～Ｃ８）ヒドロキシアルキル基
、－Ｓ－（Ｃ３～Ｃ８）ハロアルキル、４～８個の原子を有し、そのうちの１～２個がヘ
テロ原子である－Ｓ－ヘテロアルキル基、１～２個の二重結合を有する－Ｓ－（Ｃ３～Ｃ
８）アルケニル基、５～８個の原子を有し、そのうちの１個がヘテロ原子であり、１個の
二重結合を有する－Ｓ－ヘテロアルケニル基、１～２個の二重結合を有する－Ｓ－（Ｃ３
～Ｃ８）ハロアルケニル基、または１～２個の三重結合を有する－Ｓ－（Ｃ３～Ｃ８）ア
ルキニル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｃ５～Ｃ８直鎖アルキル基、１個の二重結合を有するＣ６～Ｃ８アルケニル基
、－Ｏ－（Ｃ４～Ｃ６）アルキル基、－Ｏ－（Ｃ４～Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、－Ｏ
－（Ｃ４～Ｃ６）ハロアルキル基、４～６個の原子を有し、そのうちの１個がヘテロ原子
であり、ヘテロ原子がＯである－Ｏ－ヘテロアルキル基、１個の二重結合を有する－Ｏ－
（Ｃ５～Ｃ８）アルケニル基であり、いくつかの実施形態において、二重結合がω－３位
にあり、いくつかの実施形態において、二重結合がＺ配置である、請求項１から５のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ、水素原子である、請求項１から６のいずれか一項
に記載の化合物。
【請求項８】
・Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ２アルキル基、Ｃ１～Ｃ２ヒドロキシアルキル基、または－Ｏ－（
Ｃ１～Ｃ２）アルキル基であり、
・Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ、水素原子であり、
・Ｒ５が、Ｃ４～Ｃ９アルキル基、４～９個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子が
ヘテロ原子であるヘテロアルキル基、１～２個の二重結合を有するＣ４～Ｃ９アルケニル
基、１～２個の二重結合および５～９個の原子を有し、そのうちの１～２個の原子がヘテ
ロ原子であるヘテロアルケニル基、－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ８）アルキル基、－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ
８）ヒドロキシアルキル基、－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ８）ハロアルキル基、４～８個の原子を有
し、そのうちの１～２個がヘテロ原子である－Ｏ－ヘテロアルキル基、１～２個の二重結
合を有する－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ８）アルケニル基、５～８個の原子を有し、そのうちの１個
がヘテロ原子であり、１個の二重結合を有する－Ｏ－ヘテロアルケニル基、１～２個の二
重結合を有する－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ８）ハロアルケニル基、－Ｓ－（Ｃ３～Ｃ８）アルキル
基、４～８個の原子を有し、そのうちの１～２個がヘテロ原子である－Ｓ－ヘテロアルキ
ル基、１～２個の二重結合を有する－Ｓ－（Ｃ３～Ｃ８）アルケニル基、または５～８個
の原子を有し、そのうちの１個がヘテロ原子であり、１個の二重結合を有する－Ｓ－ヘテ
ロアルケニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
・Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ２アルキル基または－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル基であり、
・Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ、水素原子であり、
・Ｒ５が、Ｃ５～Ｃ８直鎖アルキル基、１個の二重結合を有するＣ６～Ｃ８アルケニル基
、－Ｏ－（Ｃ４～Ｃ６）アルキル基、－Ｏ－（Ｃ４～Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、－Ｏ
－（Ｃ４～Ｃ６）ハロアルキル基、４～６個の原子を有し、そのうちの１個がヘテロ原子
であり、ヘテロ原子がＯである－Ｏ－ヘテロアルキル基、１個の二重結合を有する－Ｏ－
（Ｃ５～Ｃ８）アルケニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物：
JPEG
2024122966000127.jpg
50
54
［式中、
・Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ１２アルキル基、Ｃ１～Ｃ１２ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～Ｃ１２
ハロアルキル基、３～１２個の原子を有し、そのうちの１～４個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルキル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ１２アルケニル基、１～３個
の二重結合および５～１２個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルケニル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ１２ハロアルケニル基、１
～３個の三重結合を有するＣ３～Ｃ１２アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、ＯＲ８基、Ｓ（
Ｏ）ｎＲ８基もしくはＮＲ８Ｒ９基、フェニル基、またはベンジル基であり、
・Ｒ２は、Ｃ４～Ｃ１２アルキル基、Ｃ４～Ｃ１２ヒドロキシアルキル基、Ｃ４～Ｃ１２
ハロアルキル基、４～１２個の原子を有し、そのうちの１～４個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルキル基、１～３個の二重結合を有するＣ４～Ｃ１２アルケニル基、１～３個
の二重結合および５～１２個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルケニル基、１～３個の二重結合を有するＣ４～Ｃ１２ハロアルケニル基、１
～３個の三重結合を有するＣ４～Ｃ１２アルキニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０基、ＯＲ１０基、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０基、またはＮＲ９Ｒ１０基であり、
・Ｒ３、Ｒ４は、同一であるかまたは異なり、水素原子またはハロゲン原子から選択され
得、
・Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ１２アルキル基、Ｃ１～Ｃ１２ヒドロキシ
アルキル基、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル基、３～１２個の原子を有し、そのうちの１～４
個の原子がヘテロ原子であるヘテロアルキル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ１
２アルケニル基、１～３個の二重結合および５～１２個の原子を有し、そのうちの１～３
個の原子がヘテロ原子であるヘテロアルケニル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ
１２ハロアルケニル基、１～３個の三重結合を有するＣ３～Ｃ１２アルキニル基、Ｃ（Ｏ
）Ｒ８基、ＯＲ８基、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８基もしくはＮＲ８Ｒ９基、フェニル基、またはベン
ジル基であり、
・但し、Ｒ１が、ＯＲ１１基であり、Ｒ５が、水素原子、ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ４ア
ルキル基、ＯＲ１１基、ＳＲ１１基、またはＮＲ１２Ｒ１３基である場合、Ｒ２は、Ｃ４
～Ｃ６アルキル基、Ｃ４～Ｃ６アルケニル基、Ｃ４～Ｃ６アルキニル基、またはＣ４～Ｃ
６アルキル－Ｙ－基ではなく、
・Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、水素原子およびＣ１～Ｃ６アルキル基
から独立に選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、シクロアルキル基、例
えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンを形成する
ことができ、
・Ｒ８は、Ｃ１～Ｃ１１アルキル基、Ｃ２～Ｃ１１ヒドロキシアルキル基、Ｃ２～Ｃ１１
ハロアルキル基、４～１１個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルキル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ１１アルケニル基、１～３個
の二重結合および５～１１個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子であ
るヘテロアルケニル基、１～３個の二重結合を有するハロアルケニル基、または１～３個
の三重結合を有するＣ３～Ｃ１１アルキニル基であり、
・Ｒ９は、水素原子またはＣ１～Ｃ１１アルキル基であり、
・Ｒ１０は、Ｃ３～Ｃ１１アルキル基、Ｃ３～Ｃ１１ヒドロキシアルキル基、Ｃ３～Ｃ１
１ハロアルキル基、４～１１個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子で
あるヘテロアルキル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ１１アルケニル基、１～３
個の二重結合および５～１１個の原子を有し、そのうちの１～３個の原子がヘテロ原子で
あるヘテロアルケニル基、１～３個の二重結合を有するＣ３～Ｃ１１ハロアルケニル基、
または１～３個の三重結合を有するＣ３～Ｃ１１アルキニル基であり、
・Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基であり、
・Ｒ１２およびＲ１３は、水素原子およびＣ１～Ｃ４アルキル基から独立に選択され、
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月１１日出願の米国仮出願第６２／７４４，４６１号に対す
る優先権を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 1,700 文字）【０００２】
本発明は、置換芳香族化合物、その調製方法、それを含む医薬組成物、ならびにそれを
必要とする対象における様々な疾患および状態の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
肥満症ならびにその共存症、例えば２型糖尿病および高脂血症の世界的流行の高まりは
、公衆衛生（死亡率および罹患率）、およびこれらの状態を処置するために必要とされる
利用可能な公衆衛生資源の両方に多大な負担をかけている。
【０００４】
高脂血症を処置する現在の薬物（例えば、スタチン、オメガ－３脂肪酸、フィブラート
）は、大部分が血糖コントロールに対して中立的効果を有する一方、血糖コントロールを
標的とする薬物、例えば、インスリン、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）は、体重に対する
悪影響、および（ＴＺＤについて）それらの使用を制限するその他の望ましくない副作用
を有する。
【０００５】
高脂血症および２型糖尿病に加えて、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の有
病率の著しい増加が起こっている。ＮＡＦＬＤは、肥満症および２型糖尿病流行に関連す
る、西洋人における最も一般的な慢性肝臓状態となっている。肝臓炎症および肝細胞の風
船様腫大と関連するＮＡＦＬＤの一形態である、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）
の有病率は、米国において２０１５年から２０３０年の間に６３％増加すると予想され（
Ｅｓｔｅｓ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１８；６７（１）：１２３～１３３）、ＮＡＳ
Ｈは、２０２０年までに肝臓移植の主要な原因となると予想される。炎症ではない肝線維
症は、ＮＡＳＨ患者における死亡率および罹患率と関連するため、線維症の進行を防止／
後退を誘発する薬物もまた、生物医学的研究の焦点である。
【発明の概要】
【０００６】
したがって、インスリン感作薬物と典型的に関連する有害な副作用（例えば、体重増加
）なしに高脂血症および血糖コントロールの両方を同時に標的とする新規化合物の開発が
、望ましい目標である。そのような化合物は、追加的に肝線維症の進行を防止し／肝線維
症を逆転させ、肝脂肪症を低減させることができる場合に、より一層魅力的なものとなる
であろう。本発明は、新しい処置方法、化合物、および医薬組成物に対するこれらのニー
ズに対処するものである。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、そのような
塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、それらの化合物の医薬組成物、それらの調製方法
、ならびに様々な疾患および状態の処置におけるそれらの化合物または医薬組成物の使用
に関する。
【０００８】
本発明の好ましい態様は、群（２）により記載される式（Ｉ）の化合物に関する。本発
明の他の態様は、群（１）により記載される式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の他の態
様は、群（３）により記載される式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の他の態様は、群（
４）により記載される式（Ｉ）の化合物に関する。本発明のさらに他の態様は、群（５）
により記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
本発明の態様は、群（１）、（２）、（３）、（４）、または（５）のいずれかにより
記載される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩に関する。塩は、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、およびマグネシウムから選択され得る。
【００１０】
本発明の態様は、群（１）、（２）、（３）、（４）、または（５）のいずれかにより
記載される式（Ｉ）の化合物の医薬組成物に関する。本発明の好ましい態様は、群（２）
により記載される式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される組成物に関する。
（【００１１】以降は省略されています）

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