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公開番号2025172117
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-20
出願番号2025144586,2023123206
出願日2025-09-01,2016-07-08
発明の名称疎水性薬剤の効能を改善するための配合物
出願人ペプチノヴォ・バイオファーマ・インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 47/56 20170101AFI20251113BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明は、非経口的投与による、治療用分子のそれらの作用部位への運搬及び送達に関する。より具体的には、本発明は、組み込まれた薬剤の治療標的への安全で効率的な送達のための、速やかに非経口投与可能な薬剤の、ナノ粒子への組み込みを可能にする配合技術に関する。
【解決手段】新規の両親媒性ペプチド;ペプチド両親媒性脂質ミセル;両親媒性ペプチドとリン脂質を含み、所望によりカーゴ分子を含むペプチド両親媒性脂質ミセルの作製プロセス;並びに、使用方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号：３；配列番号：４；配列番号：５；配列番号：６；配列番号：７；配列番号：８；配列番号：９；配列番号：１０；配列番号：１１；配列番号：１２；配列番号：１３；配列番号：１４；配列番号：１５；配列番号：１６；配列番号：１７；配列番号：１８；配列番号：１９；配列番号：２０；配列番号：２１；配列番号：２２；及び配列番号：２３から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつＮ末端またはＣ末端またはその両方に全体で１～４個の追加のアミノ酸を含み得る、両親媒性ペプチド。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
配列番号：２５；配列番号：２６；配列番号：２７；配列番号：２８；配列番号：２９；配列番号：３０；配列番号：３１；配列番号：３２；配列番号：３３；配列番号：３４；及び配列番号：３５から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつＮ末端またはＣ末端またはその両方に全体で１～４個の追加のアミノ酸を含み得る、両親媒性ペプチド。
【請求項３】
配列番号：３；配列番号：４；配列番号：５；配列番号：６；配列番号：７；配列番号：８；配列番号：９；配列番号：１０；配列番号：１１；配列番号：１２；配列番号：１３；配列番号：１４；配列番号：１５；配列番号：１６；配列番号：１７；配列番号：１８；配列番号：１９；配列番号：２０；配列番号：２１；配列番号：２２；及び配列番号：２３からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項１に記載の両親媒性ペプチド。
【請求項４】
配列番号：２５；配列番号：２６；配列番号：２７；配列番号：２８；配列番号：２９；配列番号：３０；配列番号：３１；配列番号：３２；配列番号：３３；配列番号：３４；及び配列番号：３５からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項２に記載の両親媒性ペプチド。
【請求項５】
Ｎ末端がアシル化されているか、Ｃ末端がアミド化されているか、または共にＮ末端がアシル化されＣ末端がアミド化されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の両親媒性ペプチド。
【請求項６】
請求項１～５のいずれか一項に記載のペプチド、及び、スフィンゴミエリンと１種以上の追加のリン脂質を含む脂質成分を含むペプチド両親媒性脂質ミセル（ＰＡＬＭ）であって、前記１種以上の追加のリン脂質がホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール－ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロ－ル、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、またはこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、ＰＡＬＭ。
【請求項７】
前記１種以上の追加のリン脂質がホスファチジルコリンを含む、請求項６に記載のＰＡＬＭ。
【請求項８】
前記ホスファチジルコリンが１－パルミトイル－２－オレオイル－ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）である、請求項７に記載のＰＡＬＭ。
【請求項９】
スフィンゴミエリンに対するリン脂質のモル比が９０：１０～５：９５である、請求項６～８のいずれか一項に記載のＰＡＬＭ。
【請求項１０】
スフィンゴミエリンに対するリン脂質のモル比が８０：２０～６０：４０である、請求項６～８のいずれか一項に記載のＰＡＬＭ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１５年７月１０日に出願された米国仮出願番号第６２／１９０，９０９号の利益を主張する。その開示全体が参照として本明細書に組み込まれている。
配列表
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
本出願には、２０１５年７月１日、午後１時１７分に作成された２９ＫＢの、本明細書と共に電子的に出願された、“２３６６０３－３７１６３８＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ”という題の配列表全体が参照として組み込まれている。
【０００３】
本発明は、非経口的投与による、治療用分子のそれらの作用部位への運搬及び送達に関する。より具体的には、本発明は、組み込まれた薬剤の治療標的への安全で効率的な送達のための、速やかに非経口投与可能な薬剤の、ナノ粒子への組み込みを可能にする配合技術に関する。
【背景技術】
【０００４】
全身に作用する多くの治療用物質は、相対的に簡便な経口投薬に適しておらず、代わりに非経口投与される必要がある。しかし、多くの場合、経口投薬を複雑にする同一の因子が、非経口投薬プロセスを妨げる。このような因子としては、疎水性または他の性質による不十分な水溶性、消化管での薬剤の不安定性、不十分な吸収または吸収後のクリアランスの増加が挙げられ、不十分な血漿濃度及び／または暴露時間をもたらす。
【０００５】
非経口投薬に必要な疎水性薬剤を処理するための選択肢は通常、種々の賦形剤を添加して、注射に好適な安定した懸濁液、分散液または溶液を得ることを伴う。使用する賦形剤の種類としては、洗剤、種々の種類のポリマー、油エマルション、リン脂質及びアルブミンが挙げられる。多くの場合、必要な薬剤を可溶化するために使用する賦形剤は、界面活性剤のような物質である。これらには、デオキシコレート；ヒマシ油のポリエチルオキセート化誘導体であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（登録商標）；及びポリソルベート８０が含まれる。後者２つは通常、エタノールと共に使用される。これらの作用物質は可溶化についての課題を解決するものの、高リスクの過敏性反応をもたらす有害の性質を有する。ＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅＥＬ（登録商標）またはポリソルベート８０を含有する溶液を注射する患者は、配合物依存性の炎症を抑制するために抗炎症性薬剤で前処理されることが、一般的な必要条件である。過敏性反応の最も深刻な結果は、治療に対する耐性の低下と、死のリスクの増加である。
【０００６】
可溶化のためにＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅＥＬ（登録商標）またはポリソルベート８０を含有する、認可された薬剤配合物の例としては、疎水性抗癌剤であるパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標））及びイキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））が挙げられる。免疫抑制剤であるシクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））及びテムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））もまた、これらの配合物用作用物質に依存している。パクリタキセルの場合、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅＥＬ（登録商標）をアルブミンで置き換え、エタノールを分散剤として置き換えることにより、いくらかの進展がもたらされている（即ちＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））。抗真菌薬剤であるアンホテリシンＢもまた非常に疎水性であり、注射用の安定した懸濁液を得るための方法を必要としている。
【０００７】
多くの薬剤が直面する、投薬についての他のハードルとしては、代謝経路による急速なクリアランスと失活が挙げられる。例えば、治療用レベルを得るために、抗癌剤のゲムシタビンは高用量で注射され、シチジンデアミナーゼによるその分解を克服しなければならない。薬剤投与を制限する更なる課題は、非標的組織が意図せずこれらの薬剤の効果にさらされることである。これは特に、細胞毒性抗癌剤において著しい。
【０００８】
エマルション、ミセル、リポソーム製剤、ポリマー、及び固体－脂質ナノ粒子を含む、優れた非経口用配合物を発見する試みについての記載は数多くあるが、閉じ込め効率の低さ、薬剤の不安定性、ペイロードの漏れ、及び不十分な保存安定性という問題により、多くの努力が妨げられてきた。リポソーム製剤を用いて、いくらかの成功がもたらされている。例としては、クリアランス率を低下させるためのリポソーム中のシタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、心毒性を低下させるためのリポソーム中のドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、Ｍｙｏｃｅｔ（登録商標））、及び、可溶化を向上させるためのリポソーム中のアムホテリシンＢ（例えばＡｍＢｉｓｏｍｅ（登録商標））が挙げられる。
【０００９】
現在の治療の数が限定されていることと、選択肢の不十分さを考慮すると、向上した安全性プロファイルと治療指数を有する、非経口投与薬剤の代替配合物；及び／または、少なくとも一般利用者に有用な選択肢をもたらす治療法を提供する明確なニーズが存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、脂質及びペプチドの新規のナノ粒子配合物、並びに、分子（例えば薬剤）の取り込みを可能にし、注入または注射溶液で安定するナノ粒子配合物を形成する方法を提供することにより、このニーズに取り組む。本発明の配合物は、改善した薬物動態パラメーター、半減期の増加、送達の標的化、毒性の低下、または、非経口投与薬剤、特に抗癌剤の治療指数の改善を含むがこれらに限定されない１つ以上の改善をもたらす。本開示は、配列番号：１、配列番号：２４、配列番号：３６または配列番号：５９のアミノ酸配列を含む、両親媒性αヘリックスペプチドを提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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