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公開番号2025170421
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-18
出願番号2025146318,2023578001
出願日2025-09-03,2022-07-22
発明の名称全身性硬化症の予防または治療用薬学的組成物
出願人デウンファーマシューティカルカンパニーリミテッド,DAEWOONG PHARMACEUTICAL CO., LTD
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/454 20060101AFI20251111BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】全身性硬化症関連間質性肺疾患(systemic sclerosis associated interstitial lung disease;SSc-ILD)の予防または治療に有用な薬学的組成物を提供する。
【解決手段】下式で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物が提供される。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記の化１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、全身性硬化症関連間質性肺疾患（ｓｙｓｔｅｍｉｃｓｃｌｅｒｏｓｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ；ＳＳｃ－ＩＬＤ）の治療用薬学的組成物。
TIFF
2025170421000008.tif
26
149
続きを表示（約 300 文字）【請求項２】
前記薬学的組成物は、全身性硬化症関連間質性肺疾患の皮膚硬化緩和および肺機能改善の二重効果を有する、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記薬学的組成物は、全身性硬化症の予防または治療に使用される他の有効成分を追加的に含む、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記全身性硬化症の予防または治療に使用される他の有効成分は、ニンテダニブまたはトシリズマブである、
請求項４に記載の薬学的組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、全身性硬化症の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
続きを表示（約 3,400 文字）【背景技術】
【０００２】
全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ＳＳｃ）は、皮膚、血管、内部臓器の肥大（厚くなること）や硬化（硬くなること）を起こす退行性疾患であって、自己免疫リウマチ疾患に属する。この疾患は慢性的で長期間にわたって進行する。全身性硬化症の原因はまだ明らかにされていないが、特定の化学物質（トルエン、ベンゼン、ビニルクロライド、シリカなど）も発病と関連があるという報告もあり、病歴、理学的検査、組織検査、血液検査を総合して診断する。上部下部胃腸管検査、Ｘ－ｒａｙ検査、肺機能検査、心電図、心超音波検査などで臓器内部の損傷程度を確認することができる。
【０００３】
全身性硬化症は、一般に、予後が悪くないものの、肺、腎臓、または心臓に転移した場合、生命を脅かすことがある。間質性肺疾患および肺動脈高血圧が進行して呼吸困難などが起こり、深刻な高血圧を伴った腎臓危機が発生することがある。
【０００４】
全身性硬化症は、内部の免疫体系のエラーによって発生する自己免疫疾患の一種類である。全身性硬化症は、リウマチ内科で診療、自己免疫阻害による多様な症状を好転させるための治療を行う。全身性硬化症は、皮膚侵犯部位の程度に応じて極限性（ｌｉｍｉｔｅｄ）またはびまん性（ｄｉｆｆｕｓｅｃｕｔａｎｅｏｕｓ）全身性硬化症に大きく分類されるが、全身性硬化症患者の一部は、免疫調節障害とともに全身性硬化症関連肺疾患（ＳＳｃ－ＩＬＤ）症状が現れる。全身性硬化症関連肺疾患は、主にびまん性全身性硬化症でより多く観察される。また、その２５～３０％の患者は進行性全身性硬化症関連肺疾患（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅＳＳｃ－ＩＬＤ）に発展して、全身性硬化症患者の主な死亡原因として知られている（Ｌａｎｃｅｔ，２０１７；３９０：１６８５－１６９９）。
【０００５】
全身性硬化症関連肺疾患は、全身性硬化症患者で発生する呼吸器疾患で、呼吸器内科で診療、肺機能を改善するための治療を行う。全身性硬化症関連肺疾患は、全身性硬化症患者の早期死亡率と関連性が高く、米国国内の調査結果、全身性硬化症患者の肺線維症による死亡率が約２０年間６％から３３％に５倍以上に増加して、間質性肺疾患が全身性硬化症関連死亡の最も頻繁な原因になり、ＥＵＬＡＲの調査結果でも３５％以上の全身性硬化症患者の死亡率に影響を与えていることを明らかにした。（ＳｔｅｅｎＶＤ，ＭｅｄｓｇｅｒＴＡ．Ｃｈａｎｇｅｓｉｎｃａｕｓｅｓｏｆｄｅａｔｈｉｎｓｙｓｔｅｍｉｃｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１９７２－２００２．ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓ．２００７；６６：９４０－４）
【０００６】
全身性硬化症がある患者で間質性肺疾患の発病または進行に対する危険要素には、ｄｃＳＳｃ（ｄｉｆｆｕｓｅｃｕｔａｎｅｏｕｓｓｙｓｔｅｍｉｃｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の存在、アフリカ系米国人、発病時の年齢（高齢）、より短い疾病期間およびａｎｔｉ－Ｓｃｌ－７０／ａｎｔｉ－ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅＩ抗体およびａｎｔｉ－ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｅ抗体の不在など、未だに究明されていない多様な理由によって間質性肺疾患の発病条件が成立した時に発病する。しかし、このような危険要素のどれも絶対的ではなく、全身性硬化症が誘発されるからといって、無条件に全身性硬化症関連肺疾患が誘発されるのではない。また、すべての患者が呼吸器症状を示すのではないので、診断にあたる医師や研究者らは多様な方法によりその早期診断および治療剤の開発に力を傾けている（ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＲｅｓｅａｒｃｈｖｏｌｕｍｅ２０，Ａｒｔｉｃｌｅｎｕｍｂｅｒ：１３（２０１９））。
【０００７】
特に、最近の臨床試料を用いた研究をみると、全身性硬化症関連肺疾患は、全身性硬化症患者に由来するが、血液中の多様なｃｙｔｏｋｉｎｅおよびＩＧＦＢＰ－１、ＭＭＰ－９、およびＨ３．１などのような多様なＢｉｏｍａｒｋｅｒの有意な差を示していて、患者の疾患的特性が異なることを示していると考えられる。これらの研究は、今のところ、全身性硬化症コホートで全身性硬化症関連肺疾患を診断するためのＢｉｏｍａｒｋｅｒとして活用するために持続的に進められており、これは２つの疾病が関連性が高いものの独立した分類と考えられるベースになり得るデータである。また、ＭＭＰ－７およびＭＭＰ－９が血液中特異的に全身性硬化症関連肺疾患患者で全身性硬化症患者より増加しているという事実は、肺線維化的発病の理由および１／３に達する全身性硬化症関連肺疾患患者の急速で高い死亡率を裏付ける証拠である上に、全身性硬化症関連肺疾患と全身性硬化症を臨床的のみならず病理学的にも区分できる根拠として解釈される（（ｉ）ＣｌｉｎＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０２０Ａｕｇ１７；１２（１）：１２４、（ｉｉ）ＳａｒｃｏｉｄｏｓｉｓＶａｓｃＤｉｆｆｕｓｅＬｕｎｇＤｉｓ．２０１５Ｓｅｐ１４；３２（３）：２２８－３６、（ｉｉｉ）ＥｕｒｏｐｅａｎＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＪｏｕｒｎａｌ２０２１５８：２１０１５６０）。
【０００８】
全身性硬化症は、現在まで病症の進行を中断させられる治療法がなく、一部の薬物を介して特定の症状を緩和し、器官の損傷を減少させることができる。非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が関節の痛みの緩和に役立ち、カルシウム通路遮断剤はレイノー現象の症状を緩和させることができるが、胃腸の問題をもたらすことがある。コルチコステロイドを介した筋肉炎症状緩和、免疫抑制剤を介した肺炎症緩和、高血圧薬物を介した急性腎臓損傷および血圧上昇緩和が可能であるが、一部症状の緩和効果に過ぎないという限界点があり、全般的な症状緩和薬物は存在しない。
【０００９】
全身性硬化症関連肺疾患については、オフェブ（登録商標）（ニンテダニブ、Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）およびアクテムラ（登録商標）（トシリズマブ、ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）が治療剤として許可された。ニンテダニブは、特発性肺線維症治療剤として肺線維症患者の肺機能を改善することが知られている。しかし、ニンテダニブは、肺線維化の改善にのみ効果があり、皮膚硬化症状については治療効果の立証に失敗して、すでに進行性間質性肺疾患が伴う末期全身性硬化症関連肺疾患患者に肺機能改善のための補助治療剤としてのみ処方されている。トシリズマブは、リウマチ関節炎を治療するための免疫抑制剤としてリウマチ疾患の症状を緩和することが知られている。しかし、トシリズマブは、線維化の緩和／改善を立証できず、深刻な肺機能の阻害がまだ発生していない初期段階の全身性硬化症関連肺疾患患者に予防次元の補助治療剤として使用されている。つまり、許可された両薬物とも、全身性硬化症はもちろん、全身性硬化症随伴肺疾患患者に根本的な治療効果を提供できないのでｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔとして処方されておらず、依然として患者はｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅのような副作用が激しい免疫抑制剤に依存しなければならない。
【００１０】
一方、ＰＲＳ（ｐｒｏｌｙｌ－ｔＲＮＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）は、アミノアシル－ｔＲＮＡ合成酵素（ａｍｉｎｏａｃｙｌ－ｔＲＮＡｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ；ＡＲＳ）ファミリー酵素群の一つであって、タンパク質合成のためにアミノ酸を活性化させる役割を果たす。つまり、ＡＲＳは、アミノアシルアデニレート（ＡＡ－ＡＭＰ）を形成した後、活性化されたアミノ酸を対応するｔＲＮＡの３番末端に移動させる役割（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ）を果たす。ＡＲＳは、タンパク質合成に核心的な役割を果たすため、ＡＲＳ阻害は、すべての細胞の生長と成長を抑制する。これによって、ＡＲＳは、抗生剤や細胞過発現を抑制しなければならない疾病治療剤の有望なターゲットとして認識されている（Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９４：１２１－１２５）。
（【００１１】以降は省略されています）

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