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公開番号2025166001
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-11-05
出願番号2025125676,2022502209
出願日2025-07-28,2020-07-17
発明の名称併用がん療法剤および方法
出願人ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア,The Regents of the University of California,ザ・ユナイテッド・ステイツ・ガバメント・リプレゼンテッド・バイ・ザ・デパートメント・オブ・ベテランズ・アフェアーズ
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 38/19 20060101AFI20251028BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】免疫チェックポイント阻害剤療法と組み合わせた、がんまたは充実性腫瘍を治療する方法を提供する。
【解決手段】対象において、がんまたは充実性腫瘍を治療する方法であって、a.前記対象に、(i)CXCL9ポリペプチド、CXCL10ポリペプチド、もしくはそれらの組み合わせ、(ii)前記CXCL9ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、前記CXCL10ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、もしくはそれらの組み合わせ、(iii)前記CXCL9ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドを含む細胞、前記CXCL10ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドを含む細胞、もしくはそれらの組み合わせ、または(iv)それらの任意の組み合わせを投与することと、b.前記対象に免疫チェックポイント阻害剤を投与することと、を含む、方法である。
【選択図】図5C
特許請求の範囲【請求項１】
対象において、がんまたは充実性腫瘍を治療する方法であって、
ａ．前記対象に、
（ｉ）ＣＸＣＬ９ポリペプチド、ＣＸＣＬ１０ポリペプチド、もしくはそれらの組み合わせ、
（ｉｉ）前記ＣＸＣＬ９ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、前記ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、もしくはそれらの組み合わせ、
（ｉｉｉ）前記ＣＸＣＬ９ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドを含む細胞、前記ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドを含む細胞、もしくはそれらの組み合わせ、または
（ｉｖ）それらの任意の組み合わせを投与することと、
ｂ．前記対象に免疫チェックポイント阻害剤を投与することと、を含む、方法。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗体、任意に、モノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＣＴＬＡ－４受容体阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ１－Ｌ１阻害剤、ＰＤ１－Ｌ２阻害剤、４－ｌＢＢ阻害剤、ＯＸ４０阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４阻害剤、任意に、イピリムマブまたはトレミリムマブである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ランブロリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、およびＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ２２４、ＡＵＮＰ１２、ＢＧＢ１０８、ＭＣＬＡ１３４、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＳＨＲ１２１０、ＳＴＩＡ１１０Ｘ、ＳＴＩＡ１１１０、およびＴＳＲ０４２からなる群から選択されるＰＤ１阻害剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＡＬＮ－ＰＤＬ、ＢＧＢＡ３１７、ＫＤ０３３、ＫＹ１００３、ＳＴＩＡ１００Ｘ、ＳＴＩＡ１０１０、ＳＴＩＡ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２およびＳＴＩＡ１０１４からなる群から選択されるＰＤ１－Ｌ１阻害剤である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記投与することが、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＸＣＬ９ポリペプチドが、配列番号１または配列番号２のアミノ酸配列を含み、前記ＣＸＣＬ１０ポリペプチドが、配列番号３または配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ＣＸＣＬ９ポリペプチド、ＣＸＣＬ１０ポリペプチド、またはそれらの組み合わせをコードする前記ポリヌクレオチドが、ベクターに挿入され、前記ベクターが、前記対象に投与されるか、または前記ベクターが、抗原提示細胞（ＡＰＣ）もしくは樹状細胞（ＤＣ）に導入され、次いで、前記対象もしくは前記腫瘍の部位に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ベクターが、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、ＣＭＶベクター、ワクシニアウイルスベクター、シンドビスウイルスベクター、またはヘルペスウイルスベクターである、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
政府の利益の声明
本研究は、米国退役軍人省によって支援され、連邦政府は、本発明において一定の権利を有する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
肺がんは、世界中で最も一般的ながんによる死亡原因であり、患者の約８５％は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する。化学－免疫療法併用の最近の承認は、進行したＮＳＣＬＣの治療状況を変化させ、すべての適格な患者は、腫瘍ＰＤ－Ｌ１レベルに関係なく化学療法と組み合わせて、または腫瘍ＰＤ－Ｌ１＞５０％を有する選択された患者における単剤療法のいずれかで、フロントライン環境で抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫療法を受けることができる。このシフトは、フロントライン環境での患者転帰の改善をもたらした［客観的奏効率（ＯＲＲ）は約５５％である］が、満たされていないニーズの領域、すなわちＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与中の進行後の患者にとって効果的な治療選択肢も生み出した。第二選択化学療法は、これらの患者にとって選択肢であるが、顕著な毒性および限られた有効性と関連づけられる。代替として、進行後のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤による治療は、観察された最小限の臨床的利益で評価されている（ＯＲＲは約８％である）。
【０００３】
試験は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断に対する応答が、高い腫瘍変異量（ＴＭＢ）、増加したＣＤ８＋Ｔ細胞腫瘍浸潤、および高いベースライン腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現に関連していることを明らかにする。対照的に、発がん性ドライバー変異は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫療法への耐性に寄与し得る。例えば、ＬＫＢ１不活性化変異は、おそらく免疫抑制および血管新生環境を促進して、腫瘍成長を促進することによって、ＫＲＡＳ変異体肺腺がん（ＬＵＡＣ）における抗ＰＤ－１療法に対する一次耐性の駆動に関与している。加えて、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異および／または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）再編成を有する患者は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法の失敗後のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害からの恩恵を受けない。ＥＧＦＲおよび／またはＡＬＫ変異体腫瘍は、多くの場合、非炎症性および免疫抑制性ＴＭＥを有し、それは免疫療法への耐性に寄与し得る。したがって、腫瘍抗原提示を強化し、免疫抑制性ＴＭＥを克服し、腫瘍血管新生を阻害するアプローチは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断の有効性の改善につながると予想される。
【０００４】
本発明は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１遮断の有効性、および一般的な免疫チェックポイント阻害剤療法に対する耐性を改善することを対象とする。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、対象においてがんまたは充実性腫瘍を治療する方法であって、（ａ）対象に（ｉ）ＣＸＣＬ９ポリペプチド、ＣＸＣＬ１０ポリペプチド、もしくはそれらの組み合わせ、（ｉｉ）ＣＸＣＬ９ポリペプチド、ＣＸＣＬ１０ポリペプチド、もしくはそれらの組み合わせをコードするポリヌクレオチド、（ｉｉｉ）ＣＸＣＬ９ポリペプチド、ＣＸＣＬ１０ポリペプチド、もしくはそれらの組み合わせをコードするポリヌクレオチドを含む細胞、または（ｉｖ）それらの任意の組み合わせを投与することと、（ｂ）対象に免疫チェックポイント阻害剤を投与することと、を含む、方法が提供される。
【０００６】
一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＣＴＬＡ－４受容体阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、Ｐａｌｌ阻害剤、ＰＤ１－Ｌ２阻害剤、４－ｌＢＢ阻害剤、ＯＸ４０阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗体、任意に、モノクローナル抗体である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、任意に、イピリムマブまたはトレミリムマブである。
【０００７】
一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ランブロリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、およびＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ２２４、ＡＵＮＰ１２、ＢＧＢ１０８、ＭＣＬＡ１３４、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＳＨＲ１２１０、ＳＴＩＡＩ１０Ｘ、ＳＴＩＡ１１１０、およびＴＳＲ０４２からなる群から選択されるＰＤ１阻害剤である。
【０００８】
一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＡＬＮ－ＰＤＬ、ＢＧＢＡ３１７、ＫＤ０３３、ＫＹ１００３、ＳＴＩＡ１００Ｘ、ＳＴＩＡ１０１０、ＳＴＩＡ１０１１、ＳＴＩＡ１０１２、およびＳＴＩＡ１０１４からなる群から選択されるＰＤ１－Ｌ１阻害剤である。
【０００９】
一実施形態において、ＣＸＣＬ９／１０は、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、またはそれらの組み合わせを指し、それらを含む。組み合わせの一実施形態において、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０の各々は、各々独立して、ポリペプチド、ポリヌクレオチドとして、ポリヌクレオチドを含む細胞、またはそれらの任意の組み合わせとして、異なる形態で投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ９は、ポリペプチドとして投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ１０は、ポリペプチドとして投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ９とＣＸＣＬ１０との組み合わせは、各々ポリペプチドとして投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ９は、ＣＸＣＬ９をコードするポリヌクレオチドとして投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ１０は、ＣＸＣＬ１０をコードするポリヌクレオチドとして投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ９とＣＸＣＬ１０との組み合わせは、各々ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０をそれぞれコードするポリヌクレオチドとして投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ９は、ＣＸＣＬ９をコードするポリヌクレオチドを含む細胞として投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ１０は、ＣＸＣＬ１０をコードするポリヌクレオチドを含む細胞として投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ９とＣＸＣＬ１０との組み合わせは、ＣＸＣＬ９をコードするポリヌクレオチドを含む細胞、およびＣＸＣＬ１０をコードするポリヌクレオチドをコードする細胞として投与される。
【００１０】
一実施形態において、ＣＸＣＬ９とＣＸＣＬ１０との組み合わせが投与され、ＣＸＣＬ９は、ポリペプチドとして投与され、ＣＸＣＬ１０は、ＣＸＣＬ１０をコードするポリヌクレオチドとして投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ９とＣＸＣＬ１０との組み合わせが投与され、ＣＸＣＬ１０は、ポリペプチドとして投与され、ＣＸＣＬ９は、ＣＸＣＬ９をコードするポリヌクレオチドとして投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ９とＣＸＣＬ１０との組み合わせが投与され、ＣＸＣＬ９は、ポリペプチドとして投与され、ＣＸＣＬ１０は、ＣＸＣＬ１０をコードするポリヌクレオチドを含む細胞として投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ９とＣＸＣＬ１０との組み合わせが投与され、ＣＸＣＬ１０は、ポリペプチドとして投与され、ＣＸＣＬ９は、ＣＸＣＬ９をコードするポリヌクレオチドを含む細胞として投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ９とＣＸＣＬ１０との組み合わせが投与され、ＣＸＣＬ９は、ＣＸＣＬ９をコードするポリヌクレオチドとして投与され、ＣＸＣＬ１０は、ＣＸＣＬ１０をコードするポリヌクレオチドを含む細胞として投与される。一実施形態において、ＣＸＣＬ９とＣＸＣＬ１０との組み合わせが投与され、ＣＸＣＬ１０は、ＣＸＣＬ１０をコードするポリヌクレオチドとして投与され、ＣＸＣＬ９は、ＣＸＣＬ９をコードするポリヌクレオチドを含む細胞として投与される。
（【００１１】以降は省略されています）

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