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公開番号2025157455
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-15
出願番号2025121703,2023550153
出願日2025-07-18,2022-02-21
発明の名称PD-L1に対する単一ドメイン抗体及びその用途
出願人シャペロンインク.,SHAPERON INC.
代理人SK弁理士法人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20251007BHJP(有機化学)
要約【課題】免疫チェックポイントタンパク質をターゲットとする免疫チェックポイント阻害剤を提供する。
【解決手段】免疫チェックポイントタンパク質(immune checkpoint protein)であるPD-L1に特異的に結合する単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片であって、特定のアミノ酸配列からなるCDR1、CDR2及びCDR3を含む抗体またはその抗原結合断片が提供される。
【選択図】図4
特許請求の範囲【請求項１】
ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）またはその抗原結合断片であって、
前記ｓｄＡｂが、
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ１；
配列番号３で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ２；及び
配列番号４で表されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３
を含む、抗体またはその抗原結合断片。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫チェックポイントタンパク質（ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｐｒｏｔｅｉｎ）であるＰＤ－Ｌ１に対する単一ドメイン抗体及びその用途に関する。
続きを表示（約 4,400 文字）【背景技術】
【０００２】
最近、人体の免疫システムを用いて新たに開発された免疫抗癌療法の治療効果が立証されたことから、従来の化学療法剤及び標的治療剤による抗癌治療は、免疫治療剤による免疫抗癌療法に変化しつつある。
【０００３】
基本的に、癌患者の免疫細胞は、癌抗原に対する耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を獲得しているので、癌細胞を認識することはできるものの、機能的には抑制されており、癌細胞を効果的に除去することができない。耐性に陥った免疫細胞を目覚めさせて活性化された免疫細胞へ誘導し、癌細胞を破壊することが免疫治療の核心である。そのような免疫治療としては、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２などのサイトカイン治療剤、樹状細胞を用いた癌ワクチン、Ｔ細胞を用いた細胞治療剤、免疫チェックポイントタンパク質（ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｐｒｏｔｅｉｎ）を遮断する免疫チェックポイント阻害剤（ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＩＣＩ）などが挙げられ、通常、そのような治療剤を免疫抗癌剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙｔｈｅｒａｐｙ）と呼ぶ。その中でも、国際的な製薬会社が競争的に開発している免疫抗癌剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。
【０００４】
免疫チェックポイントタンパク質（ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｐｒｏｔｅｉｎ）は、細胞膜タンパク質であり、免疫細胞の分化、増殖、活性を抑制する。具体的には、このタンパク質は通常、活性化されたＴ細胞で発現され、Ｔ細胞の増殖、サイトカイン分泌、細胞毒性を低下させ、Ｔ細胞の過剰な活性を抑制する機能があるため、ｃｏ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ分子とも呼ばれる。代表的には、Ｔ細胞にはｃｏ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ受容体であるＣＴＬＡ－４とＰＤ－１が発現されており、それぞれのリガンドであるＢ７．１／２及びＰＤ－Ｌ１との結合によってＴ細胞の活性を調節する。一方、ＰＤ－Ｌ１は、癌細胞で発現され、癌特異的なＴ細胞を不活化させ、アポトーシスを誘導してＴ細胞の免疫攻撃から癌細胞を保護してくれる重要な分子シールド（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｈｉｅｌｄ）の役割を果たしており、癌の免疫回避機構になることがある。また、癌細胞内で異所性（ｅｃｔｏｐｉｃ）なＰＤ－Ｌ１が発現した癌患者は、そうでない癌患者に比べて予後がより悪いと報告されている。
【０００５】
免疫チェックポイント阻害剤は、そのようなＴ細胞阻害に関与する免疫チェックポイントタンパク質の活性を遮断することでＴ細胞を活性化させ、癌細胞を攻撃する薬剤であり、代表的には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１を認識する抗体が用いられる。ＣＴＬＡ－４阻害剤であるイピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（Ｙｅｒｖｏｙ））が免疫チェックポイント阻害剤の中では初めて転移黒色腫に対する二次治療剤として２０１１年ＦＤＡ承認を獲得した。その後、２０１４年にＰＤ－１遮断剤であるニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（Ｏｐｄｉｖｏ））とペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ））が転移黒色腫に対してそれぞれＦＤＡ承認を獲得している。それ以来、ＰＤ－Ｌ１に対する免疫チェックポイント阻害剤であるアテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ））が膀胱癌に対して（２０１６年）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ））が皮膚癌の一種である転移メルケル細胞癌治療に対して、デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（Ｉｍｆｉｎｚｉ））が膀胱癌に対して、２０１７年にＦＤＡ承認を獲得した。２０１８年には、ＰＤ－１阻害剤のセミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ（Ｌｉｂｔａｙｏ））が皮膚扁平上皮癌に対してＦＤＡ承認を獲得した。現在、これらの薬剤は治療適応症を拡大しながら、ますます多くの癌腫の治療に対してＦＤＡ承認を獲得している。２０１９年基準で、６種のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、合計１８個の癌種に対してＦＤＡ承認を獲得している。さらに、Ｂ７－Ｈ４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＰＤＬ－２、ＰＶＲＩＧなどの免疫調節タンパク質などが新たなターゲットで前臨床試験に入っている。これらの治療剤のほとんどは、Ｔ細胞上に発現しているターゲットを標的としている。
【０００６】
このようにＴ細胞中心の偏向的なターゲット発掘傾向を克服するために、近年ではマクロファージ、樹状細胞などのｍｙｅｌｏｉｄ系列の細胞で発現される免疫チェックポイントタンパク質を標的とする阻害剤が開発されている。その中でも、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ４７、ＴＬＲ７などが重要なターゲットとして浮上している。
【０００７】
Ｔ細胞の活性を阻害することで、腫瘍細胞が免疫系から攻撃を回避できるようにする免疫チェックポイントタンパク質の一つであるＰＤ－Ｌ１（ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ－Ｌｉｇａｎｄ１）は、リンパ系及び非リンパ性組織の白血球及び非造血（Ｎｏｎｇｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ）細胞で主に発現し、大腸癌、膵臓癌、黒色腫、及び子宮頸癌など、様々な腫瘍細胞の表面にも発現する。特に、活性化Ｔ細胞表面に発現するＰＤ－１（ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ－１）と相互作用することで、ＴＣＲを介したＴ細胞の活性化（ＴＣＲｍｅｄｉａｔｅｄＴ－ｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、サイトカイン発現（Ｃｙｔｏｋｉｎｅｒｅｌｅａｓｅ）及びＴ細胞の増殖（Ｔ－ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を阻害することにより、Ｔ細胞の免疫応答を負に調節する。
【０００８】
そこで、本発明者らは、免疫チェックポイントタンパク質をターゲットとする免疫チェックポイント阻害剤を開発することにより、本出願に至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
米国特許第８，００８，４４９号明細書
国際公開第９４／０４６７８号
米国特許出願公開第２００９／０３０７７８７号明細書
米国特許第８，７５４，２８７号明細書
米国特許出願公開第２０１５／０２８９４８９号明細書
米国特許出願公開第２０１０／０１２２３５８号明細書
国際公開第２００４／０４９７９４号
国際公開第９９／３７６８１号
国際公開第０１／９０１９０号
国際公開第０３／０２５０２０号
国際公開第０３／０３５６９４号
国際公開第００／４３５０７号
国際公開第０６／０３０２２０号
国際公開第０６／００３３８８号
米国特許第４，８１６，５６７号明細書
国際公開第１９９６／３４１０３号
国際公開第９３／０８８２９号
米国特許第５７３１１６８号明細書
国際公開第２００９／０８９００４号
米国特許第４６７６９８０号明細書
米国特許出願公開第２０１１／００２８６９５号明細書
【非特許文献】
【００１０】
ＰｏｌＳｐｅｃｅｎｉｅｒ（２０１６）：Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂｉｎｍｅｌａｎｏｍａ、ＥｘｐｅｒｔＲｅｖｉｅｗｏｆＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｙ．
ＤＢＪｏｈｎｓｏｎ、ＣＰｅｎｇｅｔａｌ．Ｎｉｖｏｌｕｍａｂｉｎｍｅｌａｎｏｍａ：ｌａｔｅｓｔｅｖｉｄｅｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｏｔｅｎｔｉａｌ．ＴｈｅｒＡｄｖＭｅｄＯｎｃｏｌ２０１５、Ｖｏｌ．７（２）９７－１０６
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
（【００１１】以降は省略されています）

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