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公開番号2025143286
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-01
出願番号2025094623,2021564968
出願日2025-06-06,2020-06-08
発明の名称操作されたPH依存性抗CD3抗体、ならびにその作製方法および使用方法
出願人アディマブ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー,ADIMAB, LLC
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250924BHJP(有機化学)
要約【課題】多特異性抗体を含み、特に、望ましいT細胞活性化能力および(再)指向化標的細胞殺傷能力および開発可能性プロファイルを有する、操作されたpH依存性抗CD3結合ドメイン、ならびにそれを含む抗体および/または抗原結合ドメインを提供する、ならびにそれらの特定方法、単離方法および生成方法、ならびにそれらの調製方法および使用方法を提供すること。
【解決手段】本開示は、操作されたpH依存性抗CD3抗体、およびその抗原結合断片、ならびにその使用方法に関するものであり、当該抗体および抗原結合断片は、任意で、生理学的pH(pH7.4)よりもpH6.0で、より高い結合アフィニティでCD3および/またはCD3発現細胞に結合する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
抗－ｃｌｕｓｔｅｒｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ３（ＣＤ３）抗体および／または抗原結合断片であって、
（ａ）
ｉ．ＡＸ
１
ＤＸ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
Ｘ
５
Ｘ
６
Ｘ
７
Ｘ
８
ＤＸ
９
であって、Ｘ
１
は、ＲまたはＨであり、Ｘ
２
は、Ａ、Ｈ、ＭまたはＱであり、Ｘ
３
は、Ｙ、Ｈ、Ｓ、Ｇ、Ａ、Ｔ、ＶまたはＲであり、Ｘ
４
は、Ｇ、Ｈ、Ｐ、ＥまたはＲであり、Ｘ
５
は、ＨまたはＲであり、Ｘ
６
は、Ｙ、Ｎ、Ｆ、Ｈ、Ｄ、Ｅ、Ｓ、Ｌ、Ｍ、Ｉ、Ｇ、Ａ、ＱまたはＴであり、Ｘ
７
は、ＦまたはＨであり、Ｘ
８
は、ＹまたはＨであり、Ｘ
９
は、Ｖ、Ｈ、またはＭであり、および任意で、Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
、Ｘ
４
、Ｘ
５
、Ｘ
６
、Ｘ
７
、Ｘ
８
およびＸ
９
のうちの少なくとも一つは、Ｈであるもの（配列番号５８）、
ｉｉ．ＡＲＤＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
ＹＦＹＤＸ
５
であって、Ｘ
１
は、ＨまたはＡであり、Ｘ
２
は、Ｔ、ＹまたはＨであり、Ｘ
３
は、ＧまたはＨであり、Ｘ
４
は、Ｈ、Ｒ、ＶまたはＩであり、Ｘ
５
は、ＶまたはＨであり、および任意で、Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
、Ｘ
４
およびＸ
５
のうちの少なくとも一つはＨであるもの（配列番号４３）、
ｉｉｉ．ＡＸ
１
ＤＸ
２
ＹＸ
３
ＨＸ
４
続きを表示（約 11,000 文字）【請求項２】
（ａ）アミノ酸配列ＡＲＤＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
ＹＦＹＤＸ
５
であって、Ｘ
１
は、ＨまたはＡであり、Ｘ
２
は、Ｔ、ＹまたはＨであり、Ｘ
３
は、ＧまたはＨであり、Ｘ
４
は、Ｈ、Ｒ、ＶまたはＩであり、Ｘ
５
は、ＶまたはＨであり、および任意で、Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
、Ｘ
４
およびＸ
５
のうちの少なくとも一つはＨであるもの（配列番号４３）を含むＣＤＲＨ３、
（ｂ）アミノ酸配列ＫＱＳＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＲＴであって、Ｘ
１
は、ＹまたはＨであり、Ｘ
２
は、Ｔ、Ｓ、ＶまたはＫであり、Ｘ
３
は、ＲまたはＨであり、および任意で、Ｘ
１
およびＸ
３
のうちの少なくとも一つはＨであるもの（配列番号３６）を含むＣＤＲＬ３、および／または
（ｃ）アミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＮＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＧＸ
４
ＮＸ
５
ＬＡであって、Ｘ
１
は、ＳまたはＡであり、Ｘ
２
は、ＲまたはＨであり、Ｘ
３
は、ＥまたはＴであり、Ｘ
４
は、ＨまたはＫであり、Ｘ
５
は、ＨまたはＹであり、および任意で、Ｘ
２
、Ｘ
４
およびＸ
５
のうちの少なくとも一つはＨであるもの（配列番号４２）を含むＣＤＲＬ１、を含む、請求項１に記載の抗ＣＤ３抗体および／または抗原結合断片。
【請求項３】
（ａ）アミノ酸配列ＡＲＤＡＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
ＦＹＤＸ
５
であって、Ｘ
１
は、Ｔ、ＨまたはＹであり、Ｘ
２
は、ＧまたはＨであり、Ｘ
３
は、ＨまたはＲであり、Ｘ
４
は、ＶまたはＹであり、Ｘ
５
は、ＶまたはＨであり、および任意で、Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
およびＸ
５
のうちの少なくとも一つはＨであるもの（配列番号５９３）を含むＣＤＲＨ３、
（ｂ）アミノ酸配列ＷＩＤＬＥＮＡＮＴＩＹＤＡＫＦＱＧ（配列番号９）を含むＣＤＲＨ２、
（ｃ）アミノ酸配列ＦＮＩＫＤＹＹＭＨ（配列番号４７）を含むＣＤＲＨ１、
（ｄ）アミノ酸配列ＫＱＳＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＲＴであって、Ｘ
１
は、ＨまたはＹであり、Ｘ
２
は、Ｔ、ＳまたはＱであり、Ｘ
３
は、ＲまたはＨであり、および任意で、Ｘ
１
およびＸ
３
のうちの少なくとも一つはＨであるもの（配列番号３６）を含むＣＤＲＬ３、
（ｅ）アミノ酸配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号３７）を含むＣＤＲＬ２、および／または
（ｆ）アミノ酸配列ＫＳＳＱＳＬＬＮＸ
１
Ｘ
２
ＴＧＸ
３
ＮＹＬＡであって、Ｘ
１
は、ＡまたはＳであり、Ｘ
２
は、ＲまたはＨであり、Ｘ
３
は、ＨまたはＫであり、および任意で、Ｘ
２
およびＸ
３
のうちの少なくとも一つはＨであるもの（配列番号５９４）を含むＣＤＲＬ１、を含む、請求項１に記載の抗ＣＤ３抗体または抗原結合断片。
【請求項４】
（ａ）アミノ酸配列ＡＸ
１
ＤＸ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
Ｘ
５
Ｘ
６
Ｘ
７
ＹＤＸ
８
であって、Ｘ
１
は、ＲまたはＨであり、Ｘ
２
は、ＨまたはＡであり、Ｘ
３
は、ＨまたはＹであり、Ｘ
４
は、Ｈ、ＧまたはＰであり、Ｘ
５
は、ＲまたはＨであり、Ｘ
６
は、Ｙ、ＩまたはＶであり、Ｘ
７
は、ＦまたはＨであり、Ｘ
８
は、ＶまたはＨであり、および任意で、Ｘ
１
、Ｘ
２
、Ｘ
３
、Ｘ
４
、Ｘ
５
、Ｘ
７
およびＸ
８
のうちの少なくとも一つはＨであるもの（配列番号５９６）を含むＣＤＲＨ３、
（ｂ）
ｉ．ＷＩＤＬＥＮＡＮＴＩＹＤＡＫＦＱＧ（配列番号９）、および
ｉｉ．ＷＩＤＡＧＴＧＸ
１
ＴＸ
２
ＹＳＱＫＦＱＧであって、Ｘ
１
は、Ｌ、Ｆ、ＮまたはＡであり、Ｘ
２
は、ＴまたはＫであるもの（配列番号５９５）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、
（ｃ）
ｉ．ＦＮＩＫＤＹＹＭＨ（配列番号４７）、および
ｉｉ．ＹＴＦＸ
１
Ｘ
２
ＹＸ
３
ＭＨであって、Ｘ
１
は、Ｅ、ＳまたはＴであり、Ｘ
２
は、ＳまたはＤであり、Ｘ
３
は、ＡまたはＤであるもの（配列番号３１）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、
（ｄ）アミノ酸配列Ｘ
１
ＱＳＸ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
ＲＴであって、Ｘ
１
は、ＫまたはＨであり、Ｘ
２
は、ＹまたはＨであり、Ｘ
３
は、Ｓ、Ｈ、Ｌ、ＶまたはＫであり、Ｘ
４
は、Ｈ、ＲまたはＥであり、および任意で、Ｘ
１
、Ｘ
２
【請求項５】
（ａ）前記抗体または抗原結合断片は、Ｔ細胞活性化またはＴ細胞殺傷を惹起しながら、サイトカイン放出症候群を誘導することができるレベルにまでサイトカイン産生を惹起する傾向の低下を呈し、
（ｂ）前記抗体または抗原結合断片は、多特異性抗体を含み、
（ｃ）前記抗体または抗原結合断片は、二特異性抗体を含み、
（ｄ）前記抗体または抗原結合断片は、ｓｃＦｖを含み、
（ｅ）前記抗体または抗原結合断片は、腫瘍標的、免疫－腫瘍標的、神経変性疾患標的、自己免疫障害標的、感染性疾患標的、代謝疾患標的、認知障害標的、血液脳関門標的、または血液疾患標的に特異的に結合する少なくとも第二の抗原結合ドメインを含み、
（ｆ）前記抗体または抗原結合断片は、１７－ＩＡ、４－１ＢＢ、４Ｄｃ、６－ケト－ＰＧＦｌａ、８－イソ－ＰＧＦ２ａ、８－オキソ－ｄＧ、Ａｌアデノシン受容体、Ａ３３、ＡＣＥ、ＡＣＥ－２、アクチビン、アクチビンＡ、アクチビンＡＢ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＲＩＡ、アクチビンＲＩＡＡＬＫ－２、アクチビンＲＩＢＡＬＫ－４、アクチビンＲＩＩＡ、アクチビンＲＵＢ、ＡＤＡＭ、ＡＤＡＭ１０、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１５、ＡＤＡＭ１７／ＴＡＣＥ、ＡＤＡＭ８、ＡＤＡＭ９、ＡＤＡＭＴＳ、ＡＤＡＭＴＳ４、ＡＤＡＭＴＳ５、アドレシン、ａＦＧＦ、ＡＬＣＡＭ、ＡＬＫ、ＡＬＫ－１、ＡＬＫ－７、アルファ－ｌ－アンチトリプシン、アルファ－Ｖ／ベータ－１アンタゴニスト、ＡＮＧ、Ａｎｇ、ＡＰＡＦ－１、ＡＰＥ、ＡＰＪ、ＡＰＰ、ＡＰＲＩＬ、ＡＲ、ＡＲＣ、ＡＲＴ、アルテミン、抗－Ｉｄ、ＡＳＰＡＲＴＩＣ、心房性ナトリウム利尿因子、ａｖ／ｂ３インテグリン、Ａｘｌ、ｂ２Ｍ、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ、Ｂ－リンパ球刺激因子（ＢｌｙＳ）、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ－１、Ｂａｄ、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦ－Ｒ、Ｂａｇ－１、ＢＡＫ、Ｂａｘ、ＢＣＡ－１、ＢＣＡＭ、Ｂｅｌ、ＢＣＭＡ、ＢＤＮＦ、ｂ－ＥＣＧＦ、ｂＦＧＦ、ＢＩＤ、Ｂｉｋ、ＢＦＭ、ＢＬＣ、ＢＬ－ＣＡＭ、ＢＬＫ、ＢＭＰ、ＢＭＰ－２ＢＭＰ－２ａ、ＢＭＰ－３オステオゲニン、ＢＭＰ－４ＢＭＰ－２ｂ、ＢＭＰ－５、ＢＭＰ－６Ｖｇｒ－１、ＢＭＰ－７（ＯＰ－１）、ＢＭＰ－８（ＢＭＰ－８ａ、ＯＰ－２）、ＢＭＰＲ、ＢＭＰＲ－ＩＡ（ＡＬＫ－３）、ＢＭＰＲ－ＩＢ（ＡＬＫ－６）、ＢＲＫ－２、ＲＰＫ－１、ＢＭＰＲ－ＩＩ（ＢＲＫ－３）、ＢＭＰｓ、ｂ－ＮＧＦ、ＢＯＫ、ボンベシン、骨由来神経栄養因子、ＢＰＤＥ、ＢＰＤＥ－ＤＮＡ、ＢＴＣ、補体因子３（Ｃ３）、Ｃ３ａ、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ５ａ、ＣＩＯ、ＣＡ１２５、ＣＡＤ－８、カルシトニン、ｃＡＭＰ、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、腫瘍関連抗原、カテプシンＡ、カテプシンＢ、カテプシンＣ／ＤＰＰＩ、カテプシンＤ、カテプシンＥ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＶ、カテプシンＸ／Ｚ／Ｐ、ＣＢＬ、ＣＣＩ、ＣＣＫ２、ＣＣＬ、ＣＣＬ１、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９／１０、ＣＣＲ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１０、ＣＤｌｌａ、ＣＤｌｌｂ、ＣＤｌｌｃ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ３２、ＣＤ３３（ｐ６７タンパク質）、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４９ａ、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ６１、ＣＤ６４、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ７４、ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ８９、ＣＤ９５、ＣＤ１２３、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１５２、ＣＤ１６４、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＦＴＲ、ｃＧＭＰ、ＣＩＮＣ、ボツリヌス菌毒素、ウェルシュ菌毒素、ＣＫｂ８－ｌ、ＣＬＣ、ＣＭＶ、ＣＭＶＵＬ、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＮ－１、ＣＯＸ、Ｃ－Ｒｅｔ、ＣＲＧ－２、ＣＴ－１、ＣＴＡＣＫ、ＣＴＧＦ、ＣＴＬＡ－４、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸＣＬ、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＲ、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、サイトケラチン腫瘍関連抗原、ＤＡＮ、ＤＣＣ、ＤｃＲ３、ＤＣ－ＳＩＧＮ、崩壊促進因子、ｄｅｓ（ｌ－３）－ＩＧＦ－Ｉ（脳ＩＧＦ－１）、Ｄｈｈ、ジゴキシン、ＤＮＡＭ－１、Ｄｎａｓｅ、Ｄｐｐ、ＤＰＰＩＶ／ＣＤ２６、Ｄｔｋ、ＥＣＡＤ、ＥＤＡ、ＥＤＡ－Ａ１、ＥＤＡ－Ａ２、ＥＤＡＲ、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ－１）、ＥＭＡ、ＥＭＭＰＲＩＮ、ＥＮＡ、エンドセリン受容体、エンケファリナーゼ、ｅＮＯＳ、Ｅｏｔ、ｅｏｔａｘｉｎｌ、ＥｐＣＡＭ、エフリンＢ２／ＥｐｈＢ４、ＥＰＯ、ＥＲＣＣ、Ｅ－セレクチン、ＥＴ－１、第Ｉｌａ因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩｃ因子、第ＩＸ因子、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、Ｆａｓ、ＦｃＲｌ、ＦＥＮ－１、フェリチン、ＦＧＦ、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２、ＦＧＦ３、ＦＧＦ－８、ＦＧＦＲ、ＦＧＦＲ－３、フィブリン、ＦＬ、ＦＬＩＰ、Ｆｌｔ－３、Ｆｌｔ－４、卵胞刺激ホルモン、フラクタルカイン、ＦＺＤ１、ＦＺＤ２、ＦＺＤ３、ＦＺＤ４、ＦＺＤ５、ＦＺＤ６、ＦＺＤ７、ＦＺＤ８、ＦＺＤ９、ＦＺＤ１０、Ｇ２５０、Ｇａｓ６、ＧＣＰ－２、ＧＣＳＦ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＤＦ、ＧＤＦ－１、ＧＤＦ－３（Ｖｇｒ－２）、ＧＤＦ－５（ＢＭＰ－１４、ＣＤＭＰ－１）、ＧＤＦ－６（ＢＭＰ－１３、ＣＤＭＰ－２）、ＧＤＦ－７（ＢＭＰ－１２、ＣＤＭＰ－３）、ＧＤＦ－８（ミオスタチン）、ＧＤＦ－９、ＧＤＦ－１５（ＭＩＣ－１）、ＧＤＮＦ、ＧＦＡＰ、ＧＦＲａ－１、ＧＦＲ－アルファｌ、ＧＦＲ－アルファ２、ＧＦＲ－アルファ３、ＧＩＴＲ、グルカゴン、Ｇｌｕｔ４、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩｌｂ／ＩＩＩａ）、ＧＭ－ＣＳＦ、ｇｐｌ３０、ｇｐ７２、ＧＲＯ、成長ホルモン放出因子、ハプテン（ＮＰ－ｃａｐまたはＮＩＰ－ｃａｐ）、ＨＢ－ＥＧＦ、ＨＣＣ、ＨＣＭＶｇＢエンベロープ糖タンパク質、ＨＣＭＶ）ｇＨエンベロープ糖タンパク質、ＨＣＭＶＵＬ、造血成長因子（ＨＧＦ：Ｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ＨｅｐＢｇｐｌ２０、ヘパラナーゼ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ－２）、Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ－３）、Ｈｅｒ４（ＥｒｂＢ－４）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ｇＢ糖タンパク質、ＨＳＶｇＤ糖タンパク質、ＨＧＦＡ、高分子メラノーマ関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ：Ｈｉｇｈｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｍｅｌａｎｏｍａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎ）、ＨＩＶｇｐｌ２０、ＨＩＶＩＩＩＢｇｐ１２０Ｖ３ループ、ＨＬＡ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＭ１．２４、ＨＭＦＧＰＥＭ、ＨＲＧ、Ｈｒｋ、ヒト心筋ミオシン、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ＨＶＥＭ、１－３０９、ＩＡＰ、ＩＣＡＭ、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－３、ＩＣＥ、ＩＣＯＳ、ＩＦＮｇ、Ｉｇ、ＩｇＡ受容体、ＩｇＥ、ＩＧＦ、ＩＧＦ結合タンパク質、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＧＦＢＰ、ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ、ＩＬ、ＩＬ－１、ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－２、ＩＬ－２Ｒ、ＩＬ－４、ＩＬ－４Ｒ、ＩＬ－５、ＩＬ－５Ｒ、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－１８Ｒ、ＩＬ－２３、インターフェロン（ＩＮＦ）－アルファ、ＩＮＦ－ベータ、ＩＮＦ－ガンマ、インヒビン、ｉＮＯＳ、インシュリンＡ－鎖、インシュリンＢ－鎖、インシュリン様成長因子１、インテグリンアルファ２、インテグリンアルファ３、インテグリンアルファ４、インテグリンアルファ４／ベータｌ、インテグリン、アルファ４／ベータ７、インテグリンアルファ５（アルファＶ）、インテグリンアルファ５／ベータｌ、インテグリンアルファ５／ベータ３、インテグリンアルファ６、インテグリンベータｌ、インテグリンベータ２、インターフェロンガンマ、ＩＰ－１０、１－ＴＡＣ、ＪＥ、カリクレイン２、カリクレイン５、カリクレイン６、カリクレイン１１、カリクレイン１２、カリクレイン１４、カリクレイン１５、カリクレインＬＩ、カリクレインＬ２、カリクレインＬ３、カリクレインＬ４、ＫＣ、ＫＤＲ、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、ラミニン５、ＬＡＭＰ、ＬＡＰ、ＬＡＰ（ＴＧＦ－１）、潜在型ＴＧＦ－１、潜在型ＴＧＦ－１ｂｐｌ、ＬＢＰ、ＬＤＧＦ、ＬＥＣＴ２、レフティー、ルイス－Ｙ抗原、ルイス－Ｙ関連抗原、ＬＦＡ－１、ＬＦＡ－３、Ｌｆｏ、ＬＩＦ、ＬＩＧＨＴ、リポタンパク質、ＬＩＸ、ＬＫＮ、Ｌｐｔｎ、Ｌ－セレクチン、ＬＴ－ａ、ＬＴ－ｂ、ＬＴＢ４、ＬＴＢＰ－１、肺サーファクタント、黄体ホルモン、リンホトキシンベータ受容体、Ｍａｃ－１、ＭＡｄＣＡＭ、ＭＡＧ、ＭＡＰ２、ＭＡＲＣ、ＭＣＡＭ、ＭＣＡＭ、ＭＣＫ－２、ＭＣＰ、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＤＣ、Ｍｅｒ、メタロプロテアーゼ、ＭＧＤＦ受容体、ＭＧＭＴ、ＭＨＣ（ＨＬＡ－ＤＲ）、ＭＩＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ、ＭＩＰ－１－アルファ、ＭＫ、ＭＭＡＣ１、ＭＭＰ、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、ＭＭＰ－１３、ＭＭＰ－１４、ＭＭＰ－１５、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－２４、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９、ＭＰＩＦ、Ｍｐｏ、ＭＳＫ、ＭＳＰ、ムチン（Ｍｕｃｌ）、ＭＵＣ１８、ミュラー管抑制因子、Ｍｕｇ、ＭｕＳＫ、ＮＡＩＰ、ＮＡＰ、ＮＣＡＤ、Ｎ－カドヘリン、ＮＣＡ９０、ＮＣＡＭ、ＮＣＡＭ、ネプリライシン、ニューロトロフィン－３，－４、または－６、ニュールツリン、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＮＧＦＲ、ＮＧＦ－ベータ、ｎＮＯＳ、ＮＯ、ＮＯＳ、Ｎｐｎ、ＮＲＧ－３、ＮＴ、ＮＴＮ、ＯＢ、ＯＧＧ１、ＯＰＧ、ＯＰＮ、ＯＳＭ、ＯＸ４０Ｌ、ＯＸ４０Ｒ、ｐｌ５０、ｐ９５、ＰＡＤＰｒ、副甲状腺ホルモン、ＰＡＲＣ、ＰＡＲＰ、ＰＢＲ、ＰＢＳＦ、ＰＣＡＤ、Ｐ－カドヘリン、ＰＣＮＡ、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦ、ＰＤＫ－１、ＰＥＣＡＭ、ＰＥＭ、ＰＦ４、ＰＧＥ、ＰＧＦ、ＰＧＩ２、ＰＧＪ２、ＰＩＮ、ＰＬＡ２、胎盤アルカリホスファターゼ（ＰＬＡＰ）、ＰＩＧＦ、ＰＬＰ、ＰＰ１４、プロインスリン、プロリラキシン、プロテインＣ、ＰＳ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＰＴＥＮ、ＰＴＨｒｐ、Ｐｔｋ、ＰＴＮ、Ｒ５１、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＲＡＮＴＥＳ、リラキシンＡ－鎖、リラキシンＢ－鎖、レニン、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）Ｆ、ＲＳＶＦｇｐ、Ｒｅｔ、リウマチ因子、ＲＬＩＰ７６、ＲＰＡ２、ＲＳＫ、Ｓ１００、ＳＣＦ／ＫＬ、ＳＤＦ－１、ＳＥＲＩＮＥ、血清アルブミン、ｓＦＲＰ－３、Ｓｈｈ、ＳＩＧＩＲＲ、ＳＫ－１、ＳＬＡＭ、ＳＬＰＩ、ＳＭＡＣ、ＳＭＤＦ、ＳＭＯＨ、ＳＯＤ、ＳＰＡＲＣ、Ｓｔａｔ、ＳＴＥＡＰ、ＳＴＥＡＰ－ＩＩ、ＴＡＣＥ、ＴＡＣＩ、ＴＡＧ－７２（腫瘍関連糖タンパク質－７２）、ＴＡＲＣ、ＴＣＡ－３、Ｔ細胞受容体（例えばＴ細胞受容体アルファ／ベータ）、ＴｄＴ、ＴＥＣＫ、ＴＥＭ１、ＴＥＭ５、ＴＥＭ７、ＴＥＭ８、ＴＥＲＴ、精巣ＰＬＡＰ様アルカリホスファターゼ、ＴｆＲ、ＴＧＦ、ＴＧＦ－アルファ、ＴＧＦ－ベータ、ＴＧＦ－ベータ汎特異的（ＰａｎＳｐｅｃｉｆｉｃ）、ＴＧＦ－ベータＲＩ（ＡＬＫ－５）、ＴＧＦ－ベータＲＩＩ、ＴＧＦ－ベータＲｌｌｂ、ＴＧＦ－ベータＲＩＩＩ、ＴＧＦ－ベータｌ、ＴＧＦ－ベータ２、ＴＧＦ－ベータ３、ＴＧＦ－ベータ４、ＴＧＦ－ベータ５、トロンビン、胸腺Ｃｋ－１、甲状腺刺激ホルモン、Ｔｉｅ、ＴＩＭＰ、ＴＩＱ、組織因子、ＴＭＥＦＦ２、Ｔｍｐｏ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＮＦ、ＴＮＦ－アルファ、ＴＮＦ－アルファベータ、ＴＮＦ－ベータ２、ＴＮＦｃ、ＴＮＦ－ＲＩ、ＴＮＦ－ＲＩＩ、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＴＲＡＩＬＲｌＡｐｏ－２、ＤＲ４）、ＴＮＦＲＳＦＩＯＢ（ＴＲＡＩＬＲ２ＤＲ５、ＫＩＬＬＥＲ、ＴＲＩＣＫ－２Ａ、ＴＲＩＣＫ－Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＴＲＡＩＬＲ３ＤｃＲｌ、ＬＩＴ、ＴＲＩＤ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＴＲＡＩＬＲ４ＤｃＲ２、ＴＲＵＮＤＤ）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＲＡＮＫＯＤＦＲ、ＴＲＡＮＣＥＲ）、ＴＮＦＲＳＦｌｌＢ（ＯＰＧＯ
ＣＩＦ、ＴＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ１２（ＴＷＥＡＫＲＦＮ１４）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＴＡＣＩ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＢＡＦＦＲ）、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭＡＴＡＲ、ＨｖｅＡ、ＬＩＧＨＴＲ、ＴＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲｐ７５ＮＴＲ）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲＡＩＴＲ）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＴＲＯＹＴＡＪ、ＴＲＡＤＥ）、ＴＮＦＲＳＦ１９Ｌ（ＲＥＬＴ）、ＴＮＦＲＳＦＩＡ（ＴＮＦＲＩＣＤ１２０ａ、ｐ５５－６０）、ＴＮＦＲＳＦＩＢ（ＴＮＦＲＩＩＣＤ１２０ｂ、ｐ７５－８０）、ＴＮＦＲＳＦ２６（ＴＮＦＲＨ３）、ＴＮＦＲＳＦ３（ＬＴｂＲＴＮＦＲＩＩＩ、ＴＮＦＣＲ）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０ＡＣＴ３５、ＴＸＧＰ１Ｒ）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０ｐ５０）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦａｓＡｐｏ－１、ＡＰＴ１、ＣＤ９５）、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ（ＤｃＲ３Ｍ６８、ＴＲ６）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢＣＤ１３７、ＩＬＡ）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＤＲ６）、ＴＮＦＲＳＦ２２（ＤｃＴＲＡＩＬＲ２ＴＮＦＲＨ２）、ＴＮＦＲＳＴ２３（ＤｃＴＲＡＩＬＲｌＴＮＦＲＨ１）、ＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３Ａｐｏ－３、ＬＡＲＤ、ＴＲ－３、ＴＲＡＭＰ、ＷＳＬ－１）、ＴＮＦＳＦ１０（ＴＲＡＩＬＡｐｏ－２リガンド、ＴＬ２）、ＴＮＦＳＦ１１（ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫリガンドＯＤＦ、ＯＰＧリガンド）、ＴＮＦＳＦ１２（ＴＷＥＡＫＡｐｏ－３リガンド、ＤＲ３リガンド）、ＴＮＦＳＦ１３（ＡＰＲＩＬＴＡＬＬ２）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦＢＬＹＳ、ＴＡＬＬ１、ＴＨＡＮＫ、ＴＮＦＳＦ２０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＬＩＧＨＴＨＶＥＭリガンド、ＬＴｇ）、ＴＮＦＳＦ１５（ＴＬＩＡ／ＶＥＧＩ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲリガンドＡＩＴＲリガンド、ＴＬ６）、ＴＮＦＳＦＩＡ（ＴＮＦ－ａＣｏｎｅｃｔｉｎ、ＤＩＦ、ＴＮＦＳＦ２）、ＴＮＦＳＦ１Ｂ（ＴＮＦ－ｂＬＴａ、ＴＮＦＳＦ１）、ＴＮＦＳＦ３（ＬＴｂＴＮＦＣ、ｐ３３）、ＴＮＦＳＦ４（ＯＸ４０リガンドｇｐ３４、ＴＸＧＰ１）、ＴＮＦＳＦ５（ＣＤ４０リガンドＣＤ１５４、ｇｐ３９、ＨＩＧＭ１、ＩＭＤ３、ＴＲＡＰ）、ＴＮＦＳＦ６（ＦａｓリガンドＡｐｏ－１リガンド、ＡＰＴ１リガンド）、ＴＮＦＳＦ７（ＣＤ２７リガンドＣＤ７０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０リガンドＣＤ１５３）、ＴＮＦＳＦ９（４－１ＢＢリガンドＣＤ１３７リガンド）、ＴＰ－１、ｔ－ＰＡ、Ｔｐｏ、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬＲ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＴＲＡＮＣＥ、トランスファー受容体（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＴＲＦ、Ｔｒｋ、ＴＲＯＰ－２、ＴＳＧ、ＴＳＬＰ、腫瘍関連抗原ＣＡ１２５、ルイスＹ関連糖を発現する腫瘍関連抗原、ＴＷＥＡＫ、ＴＸＢ２、Ｕｎｇ、ｕＰＡＲ、ｕＰＡＲ－１、ウロキナーゼ、ＶＣＡＭ、ＶＣＡＭ－１、ＶＥＣＡＤ、ＶＥ－カドヘリン、ＶＥ－カドヘリン－２、ＶＥＦＧＲ－１（ｆｌｔ－１）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ－３（ｆｌｔ－４）、ＶＥＧＩ、ＶＦＭ、ウイルス抗原、ＶＬＡ、ＶＬＡ－１、ＶＬＡ－４、ＶＮＲインテグリン、フォン・ヴィレブランド因子、ＷＩＦ－１、ＷＮＴ１、ＷＮＴ２、ＷＮＴ２Ｂ／１３、ＷＮＴ３、ＷＮＴ３Ａ、ＷＮＴ４、ＷＮＴ５Ａ、ＷＮＴ５Ｂ、ＷＮＴ６、ＷＮＴ７Ａ、ＷＮＴ７Ｂ、ＷＮＴ８Ａ、ＷＮＴ８Ｂ、ＷＮＴ９Ａ、ＷＮＴ９Ａ、ＷＮＴ９Ｂ、ＷＮＴ１０Ａ、ＷＮＴ１０Ｂ、ＷＮＴ１１、ＷＮＴ１６、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、ＸＣＲ１、ＸＣＲ１、ＸＥＤＡＲ、ＸＩＡＰ、ＸＰＤ、ＣＴＬＡ４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ－４）、ＰＤ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ１）、ＰＤ－Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１）、ＬＡＧ－３（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｇｅｎｅ－３）、ＴＩＭ－３（Ｔｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｄｍｕｃｉｎｐｒｏｔｅｉｎ－３）、ホルモン受容体、および増殖因子、からなる群から選択される抗原に特異的に結合する少なくとも第二の抗原結合ドメインを含み、
（ｇ）前記抗体または抗原結合断片は、ＢＣＭＡ、ＣＴＬＡ４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ－４）、ＰＤ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ１）、ＰＤ－Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１）、ＬＡＧ－３（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｇｅｎｅ－３）、ＴＩＭ－３、ＣＤ２０、ＣＤ２、ＣＤ１９、Ｈｅｒ２、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭ、ＦｃｙＲＩＩＩａ（ＣＤ１６）、ＦｃｙＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）、ＦｃｙＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）、ＦｃｙＲＩ（ＣＤ６４）、Ｔｏｌｌ－様受容体（ＴＬＲｓ）、ＴＬＲ４、ＴＬＲ９、サイトカイン、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＩＬ－６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＴＮＦａ、ＴＧＦｂ、サイトカイン受容体、ＩＬ－２Ｒ、ケモカイン、ケモカイン受容体、増殖因子、ＶＥＧＦおよびＨＧＦ、からなる群から選択される抗原に特異的に結合する少なくとも第二の抗原結合ドメインを含み、
（ｈ）前記抗体または抗原結合断片は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）中に含有され、ＣＡＲは任意で、少なくとも一つの膜貫通ドメイン、およびＴ細胞受容体に由来する少なくとも一つの細胞内ドメインを含み、任意でＣＤ３ζサブユニット、および少なくとも一つの共刺激性ドメインを含み、
（ｉ）前記抗体または抗原結合断片は、ｓｃＦｖ２－Ｆｃ２および／またはｓｃＦｖ－ＩｇＧを含み、
（ｊ）前記抗体または抗原結合断片は、ＩｇＧ定常ドメインを含み、および／または
（ｋ）前記抗体または抗原結合断片は、抗原に特異的に結合する少なくとも第二の抗原結合ドメインを含み、前記抗体は、Ｆａｂ－Ｆｃ－ｓｃＦｖ、「栓抜き型」、Ｍａｂ－ｓｃＦｖ、Ｍａｂ－Ｆｖ、デュアルｓｃＦｖ（ＤｕａｌｓｃＦｖ）、セントラルＦｖ（ｃｅｎｔｒａｌＦｖ）、セントラルｓｃＦｖ（ｃｅｎｔｒａｌｓｃＦｖ）、ワン－アームセントラルｓｃＦｖ（ｏｎｅ－ａｒｍｃｅｎｔｒａｌｓｃＦｖ）、Ｆａｂ－Ｆａｂ、Ｆａｂ－Ｆｖ、ｍＡｂ－Ｆｖ、ｍＡｂ－Ｆａｂ、ＤＡＲＴ、ＢｉＴＥ、共通軽鎖－ＩｇＧ、ＴａｎｄＡｂ、Ｃｒｏｓｓ－Ｍａｂ、ＳＥＥＤ、ＢＥＡＴ、ＴｒｉｏＭａｂ、およびＤｕｅｔＭａｂからなる群から選択される多特異性のフォーマットを備える、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体または抗原結合断片。
【請求項６】
ｐＨ７．４よりもｐＨ６．０で、高い結合アフィニティでＣＤ３またはＣＤ３発現細胞に結合する、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗ＣＤ３抗体および／または抗原結合断片。
【請求項７】
請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合断片をコードする単離核酸配列または組み換え核酸配列。
【請求項８】
請求項７に記載の単離核酸配列または組み換え核酸配列を含有する発現ベクター。
【請求項９】
請求項７に記載の核酸配列、または請求項８に記載の発現ベクターでトランスフェクトされた、形質転換された、または形質導入された宿主細胞であって、前記宿主細胞は、任意で哺乳動物細胞または酵母細胞である、宿主細胞。
【請求項１０】
請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体もしくは抗原結合断片、または請求項９に記載の宿主細胞、ならびに薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１９年６月７日に出願された米国仮特許出願第６２／８５８，９６８号明細書の優先権を主張するものであり、当該出願の内容はその全体で参照により援用される。
続きを表示（約 3,500 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出され、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる配列表を含む。当該ＡＳＣＩＩコピーは２０２０年６月３日に作成され、１１６０４３０．００２０００．ＴＸＴという名称であり、サイズは６３４，８８０バイトである。
【０００３】
本発明は特に、多特異性抗体を含む操作されたｐＨ依存性の抗－表面抗原分類（ＣｌｕｓｔｅｒｏｆＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ３）（ＣＤ３）抗体、およびその機能的断片、ならびにそれらの特定、単離、調製および使用のための方法ならびに試薬に関する。
【背景技術】
【０００４】
例えば癌などの細胞増殖性の障害は、細胞亜群の非制御な増殖を特徴とする。細胞増殖性障害は先進国において主な死亡原因であり、発展途上国においても２番目の死亡原因となっている。毎年新たに癌と診断される症例の総数は、２０３０年までに２３６０万人に上ると予測されている。国立癌研究所は、２０１８年に米国において新たに約２００万件の症例が新たに癌と診断され、６００，０００万人を超える米国人が癌で死亡すると予測している。ゆえに癌治療は重大で、かつ増加し続ける社会的な負担となっている。
【０００５】
ＣＤ３標的化二特異性抗体の使用を通して、腫瘍細胞を殺傷するＴ細胞の細胞障害性能力を利用するというアイディアは、１９８０年代半ばにまで遡る。（Ｓｔａｅｒｚｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ１９８５３１４：６２８－３２）。現在までに開発されている多数の二特異性抗体が、Ｔ細胞のリクルートと活性化のためのＣＤ３に特異的な第一の結合部位と、例えば腫瘍細胞により産生される抗原などの標的疾患関連抗原に対する第二の結合部位を含有する。ＣＤ３二特異性抗体は、腫瘍上で発現されるその第二の標的タンパク質に結合することによって、Ｔ細胞上のＣＤ３表面受容体を誘発し、その結果、そのＴ細胞受容体のペプチド／ＭＨＣ特異性に関わらず、ＣＤ３二特異性抗体による架橋を介して、応答可能なＴ細胞が標的発現細胞に結合し得る。（例えば、Ｂａｓｓａｎ，２０１２，Ｂｌｏｏｄ１２０：５０９４－９５を参照のこと）。ＣＤ３二特異性抗体を使用してＴ細胞と腫瘍細胞を架橋することにより、進行期の悪性腫瘍の劇的な退縮が誘導され、一部の症例では完全寛解ももたらされ得る。悪性血液疾患または固形癌の治療に対し、それぞれＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３３およびＣＤ１２３、またはＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２、ＰＳＭＡおよびＣＥＡを標的とすることにより、現在、２５種を超える様々なＣＤ３二特異性抗体が臨床開発されている。（例えば、Ｌｉｕｅｔａｌ．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ２０１７８：３８を参照のこと）。
【０００６】
癌の治療および検出に対し、二特異性抗体は、一特異性抗体を大幅に超える利益を示している一方で、二特異性抗体の広範な商業的応用は、効率的／低コストな作製方法の欠落、二特異性ポリペプチドの安定性の欠落、およびヒトにおける短い半減期により阻害されている。二特異性モノクローナル抗体を作製するための多くの方法が過去数十年にわたり開発されている。しかしながら、対象標的に対する優れた選択性と高い効力を有する多数の二特異性抗体候補は、下流開発および臨床有効性において、以下をはじめとする課題がある場合が多い：多特異性結合（または「多特異性」）、オフターゲット結合、非特異性結合、例えば哺乳動物宿主細胞や酵母細胞などの真核生物宿主細胞における発現レベルまたはプロファイルの不良、例えば保存期間中の安定性の不良（例えば、「保存可能期間」の安定性の不良／低さ）、溶解性の不良（低さ）、粘性の不良（高さ）、凝集傾向などの化学的および物理的な特性の不良、ならびに、例えば薬物動態プロファイルの不良、薬理学プロファイルの不良、インビボクリアランス速度の速さまたは不良、循環半減期の短さなどの臨床プロファイルおよび生物物理プロファイルの不良であり、その一部はそれらの開発終了の原因となる。
【０００７】
例えば、ＣＩＣ、ＳＩＣ、ＢＶＰ－ＥＬＩＳＡ、ＴＭＡ、および他のアッセイなど、下流開発活動（「開発後抗体」）の観点で、発見された抗体について前述の開発可能性の特性の多くを評価するための特定の技術およびアッセイが存在する。しかし、そのようなアッセイは、初期の抗体発見プラットフォームのハイスループットフォーマットに適合しないことが多い。さらに、これらの特質評価は多くの場合、ミリグラム～グラム単位の量のタンパク質が必要であり、それゆえにしばしば、実利的に開発対象とみなされ得るリード数に対して事実上の制限が課されることとなる。そしてその結果として、プログラム成功の可能性は低下する。結果、膨大なリソースがしばしば貧弱な性状のリード候補を確定する試みに費やされてしまい、利用可能なバックアップが後期の開発段階ではほとんどない状態となってしまう。
【０００８】
モノクローナル抗体および二特異性抗体の様式をはじめとする、様々な抗ＣＤ３抗体が当分野に公知である。例えば、米国特許第７，２６２，２７６号、第７，６３５，４７２号、第７，８６２，８１３号、第９，５８７，０２１号、および第１０，１７４，１２４号を参照のこと。しかしながら、これら抗ＣＤ３抗体の多くは、上述のような開発上の問題、および／またはサイトカイン産生の誘発などの開発上の問題を抱えており、しばしば有害なサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を生じさせる。二特異性抗体の抗ＣＤ３結合ドメインはすべてのＴ細胞と会合するため、高サイトカイン産生ＣＤ４Ｔ細胞サブセットがリクルートされる。したがって、例えばＴ細胞上に発現したＣＤ３に対する結合特異性、Ｔ細胞の活性化、活性化したＴ細胞を（再）指向化させて標的細胞を殺傷させること、そしてこれらを行いつつも、ＣＲＳを惹起させるリスクを減弱させること、などにおいて望ましい開発可能性プロファイルおよび／またはＣＲＳリスクプロファイルを呈し、安全であり、効果的である、抗ＣＤ３抗体の提供にはアンメットニーズが存在する。
【０００９】
望ましいＣＲＳリスクプロファイルを呈するＣＤ３結合ドメインを開発する一つの方法は、ｐＨ依存性抗原結合を伴うＣＤ３結合ドメインを操作することである。過去に、抗体と他のタンパク質の結合インターフェースに、ヒスチジンおよび／または他のイオン化可能な残基を組み込むことで、ｐＨ依存性の抗原結合が操作されている（例えば、Ｉｇａｗａｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２８：１２０３－１２０７（２０１０）を参照のこと）。結合インターフェースにおけるヒスチジン側鎖のプロトン化は、静電相互作用を変化させ、および／または立体構造の変化を誘導して、結合アフィニティのｐＨ依存性の差異をもたらす場合がある（Ｇｅｒａｅｔａｌ．，ＰＬＯＳＯＮＥ７（１１）ｅ４８９２８．ｄｏｉ：１０．１３７１／２０１２）。ヒト血液のｐＨ範囲は、約７．６～７．８であるのに対し、腫瘍細胞は、約６．３～６．５の細胞外ｐＨを有すると認識されている。この腫瘍のｐＨの原因は、少なくとも部分的には、腫瘍血管形成が不良であることによる、充分には除去されない代謝酸の蓄積にある。本出願人の操作されたｐＨ依存性のＣＤ３結合ドメインは、低いｐＨ値で優先的にＣＤ３に結合し、腫瘍微小環境内およびその周辺での結合および活性を促進する。理論に拘束されるものではないが、例えば約６のｐＨなど、低ｐＨでＣＤ３に優先的に結合するよう操作されたＣＤ３結合ドメインは、腫瘍部位またはその周辺で選択的および持続的な細胞障害活性を生じさせ、その結果、オフターゲット効果を低下または消滅させ、ならびに半減期および投与量を改善する可能性があると考えられる。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、操作されたｐＨ依存性抗ＣＤ３抗体、およびその抗原結合断片、ならびにその使用方法に関するものであり、当該抗体および抗原結合断片は、任意で、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）よりもｐＨ６．０で、より高い結合アフィニティでＣＤ３および／またはＣＤ３発現細胞に結合する。
（【００１１】以降は省略されています）

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