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公開番号2025129187
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-04
出願番号2025106167,2023092313
出願日2025-06-24,2016-09-16
発明の名称抗FOLR1免疫複合体を含む治療組み合わせ
出願人イミュノジェン, インコーポレイテッド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250828BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】より高い臨床有効性及び/または低減した毒性を有する、癌、例えば、卵巣癌を処置するための組み合わせを投与する方法を提供すること。
【解決手段】FOLR1に結合する免疫複合体(例えば、IMGN853)と抗VEGF剤(例えば、ベバシズマブ)、白金系薬剤、及び/またはドキソルビシンの治療組み合わせを提供する。抗FOLR1免疫複合体(例えば、IMGN853)と、抗VEGF剤、白金系薬剤、及び/またはドキソルビシンの併用は、腫瘍に対して相乗的な有効性をもたらすことができる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
癌の処置を必要とする患者における癌の処置における使用のための、葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）に結合する免疫複合体を含む組成物であって、
（ａ）前記免疫複合体が、（ｉ）配列番号９または１９の重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列、配列番号１０または１１のＶＨＣＤＲ２配列、及び配列番号１２のＶＨＣＤＲ３配列、ならびに配列番号６の軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２配列、及び配列番号８のＶＬＣＤＲ３配列を含む抗体またはその抗原結合断片と、（ｉｉ）マイタンシノイドとを含み、前記マイタンシノイドが、スルホ－ＳＰＤＢによって前記抗体またはその抗原結合断片と連結されており、
（ｂ）前記組成物が、ＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ（配列番号２０）の重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列、ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号２１）のＶＨＣＤＲ２配列、およびＹＰＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦＤＶ（配列番号２２）のＶＨ
ＣＤＲ３配列、ならびにＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号２２）の軽鎖可変領域（ＶＬ）ＣＤＲ１配列、ＦＴＳＳＬＨＳ（配列番号２４）のＶＬＣＤＲ２配列、およびＱＱＹＳＴＶＰＷＴ（配列番号２５）のＶＬＣＤＲ３配列を含む抗ＶＥＧＦ抗体と共に投与される、
前記組成物。
続きを表示（約 800 文字）【請求項２】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、ＡＢＰ２１５またはＢＣＤ－０２１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＦＯＬＲ１に結合する前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３の配列を含むＶＨおよび配列番号５の配列を含むＶＬを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記マイタンシノイドがＤＭ４である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
ＦＯＬＲ１に結合する前記抗体が、（ｉ）ＰＴＡ－１０７７２としてＡｍｅｒｉｃａｎ
ＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）で寄託されたプラスミドによりコードされる重鎖のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む重鎖、及び（ｉｉ）ＰＴＡ－１０７７４としてＡＴＣＣで寄託されたプラスミドによりコードされる軽鎖のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記マイタンシノイドがＤＭ４である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記免疫複合体が、３週間毎に１回投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記免疫複合体が、６ｍｇ／ｋｇ調整理想体重（ＡＩＢＷ）の用量で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記免疫複合体が、５ｍｇ／ｋｇＡＩＢＷの用量で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗ＶＥＧＦ抗体が、１５ｍｇ／ｋｇの用量で３週間毎に１回投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、さらに白金系薬剤と共に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／２２０，０２８号；２０１５年１０月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／２４２，６６９号；及び２０１５年１１月４日に出願された米国仮特許出願第６２／２５０，７５６号に対する優先権を主張し、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 2,900 文字）【０００２】
ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子提出された配列表の参照
電子提出された配列表（名称：２９２１＿０７７ＰＣ０３＿ＳＬ．ｔｘｔ、サイズ：１９，４５１バイト、及び作製日：２０１６年９月１３日）の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明の分野は、概して、抗ＦＯＬＲ１免疫複合体と、抗ＶＥＧＦ剤、白金系薬剤、及び／またはドキソルビシンの組み合わせ、ならびに癌、例えば、卵巣癌の処置におけるその組み合わせの使用に関連する。
【背景技術】
【０００４】
癌は、先進国における主な死因の１つであり、米国だけで、年間１００万人を超える人が癌と診断され、５００，０００人が死亡している。全体的には、３人に１人より多くがその生涯においてなんらかの形態の癌を発症することになると見積もられている。
【０００５】
葉酸受容体１（ＦＯＬＲ１）は、葉酸受容体－アルファ（ＦＲα）、または葉酸結合タンパク質としても知られ、葉酸及び還元型葉酸誘導体に対する強い結合親和性を有するグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）－アンカー型糖タンパク質である。（Ｌｅｕｎｇｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４６：１４６２－１４６８（２０１３）を参照されたい）。ＦＯＬＲ１は、生理学的葉酸である、５－メチルテトラヒドロ葉酸の、細胞の内部への送達を媒介する。正常組織上でのＦＯＬＲ１の発現は、腎近位尿細管、肺の肺胞細胞、膀胱、精巣、脈絡叢、及び甲状腺における、上皮細胞の頂端膜に限定される（ＷｅｉｔｍａｎＳＤ，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．５２：３３９６－３４０１（１９９２）；ＡｎｔｏｎｙＡＣ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．１６：５０１－５２１（１９９６）；ＫａｌｌｉＫＲ，ｅｔａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１０８：６１９－６２６（２００８））。ＦＯＬＲ１は、上皮由来腫瘍、例えば、卵巣、子宮、乳房、子宮内膜、膵臓、腎臓、肺、結腸直腸、及び脳腫瘍において過剰発現する。ＦＯＬＲ１のこの発現パターンにより、それはＦＯＬＲ１指向性癌治療の望ましい標的となる。
【０００６】
血管内皮成長因子－Ａ（ＶＥＧＦ）は、血管透過性因子（ＶＰＦ）としても知られ、タンパク質のＶＥＧＦファミリーの原型メンバーであり、血管新生の重要な調節因子である（Ｈｏｅｂｅｎｅｔａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５６：５４９－５８０（２００４）；Ｆｅｒｒａｒａｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：６６９－６７６（２００３））。血管新生は、既存の脈管構造からの新しい血管発生のプロセスであり、少なくとも創傷治癒、臓器再生、及び女性生殖系にとって重要である（Ｈｏｅｂｅｎｅｔａｌ．，上記；Ｆｅｒｒａｒａｅｔａｌ．，上記）。血管新生は、腫瘍発生、成長、及び転移を含む病理過程にとっても重要である（Ｈｏｅｂｅｎｅｔａｌ．，上記；Ｆｅｒｒａｒａｅｔａｌ．，上記）。ＶＥＧＦは、正常肺、腎臓、心臓、副腎、肝臓、脾臓、及び胃粘膜組織において高度に発現され、多くのヒト腫瘍において高度に発現される、血管新生促進因子である（Ｈｏｅｂｅｎｅｔａｌ．，上記）。ＶＥＧＦは、腫瘍におけるその上昇または誤発現及び血管新生促進機能により、標的癌療法の望ましい標的となる。
【０００７】
シスプラチン及びカルボプラチンは、白金類似体及びアルキル化化学療法剤であり、数十年間にわたって種々の固形腫瘍の処置のために単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用されている（Ｌｏｋｉｃｈｅｔａｌ．，Ａｎｎａｌｓ．ＯｆＯｎｃｏｌｏｇｙ９：１３－２１（１９９８））。カルボプラチンは、シスプラチンと比較して胃腸への作用が低下していると報告されている（Ｌｏｋｉｃｈｅｔａｌ．）。しかしながら、カルボプラチンは、骨髄を抑制する負の副作用を引き起こす（Ｌｏｋｉｃｈｅｔａｌ．）。ゆえに、シスプラチン及びカルボプラチンを用いた処置の有効性及び耐容性の改善が望ましい。
【０００８】
ドキソルビシンは、アントラサイクリン系抗生物質化学療法剤であり、これも種々の癌の処置として、単独でまたは他の化学療法剤、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）と称される有糸分裂阻害化学療法剤）、Ｇｅｈｌｅｔａｌ．，ＡｎｎａｌｓｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，７：６８７－６３９（１９９６））も参照されたい）と組み合わせて使用されている。癌処置としてのドキソルビシンの有用性は、その毒性、特に、ドキソルビシンの心毒性により制限される（Ｔａｃａｒｅｔａｌ．，Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６５：１５７－１７０（２０１３）を参照されたい）。ゆえに、ドキソルビシンを用いた処置の有効性及び耐容性の改善も望まれる。ドキソルビシンの塩酸（ＨＣＬ）塩のリポソーム封入形態も開発されている。ドキソルビシンＨＣＬのリポソーム送達は、腫瘍への薬物浸透を改善し、薬物クリアランスを低減し、それにより治療薬の効果の持続期間を増加させる。ドキソルビシンのリポソーム製剤は、毒性、具体的にはアントラサイクリン抗腫瘍薬で一般に見られる心臓への作用も調節する。
【０００９】
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．）と称される抗ＶＥＧＦ抗体）とカルボプラチン及びパクリタキセルの併用処置を、進行性、再発非扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の第一選択処置として承認した（Ｃｏｈｅｎｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ１２：７１３－７１８（２００７）を参照されたい）。カルボプラチン及びパクリタキセルの組み合わせ（ＣＰ療法）は、ＮＳＣＬＣの以前の第一選択処置であった（Ｓａｎｄｌｅｒｅｔａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ３５５：２５４２－２５５０（２００６））。しかし、ＣＰ療法へのベバシズマブの追加は、患者生存利益を増加させた一方で、この三重組み合わせ（ＢＶ／ＣＰ）療法は、処置関連死を増加させ、非血液学的及び血液学的両方の有害事象の発生率を高めた（Ｃｏｈｅｎｅｔａｌ．，上記、表４－５）。より近年では、ベバシズマブは、子宮頸癌、白金耐性再発上皮性卵巣癌、卵管癌、及び原発性腹膜癌の処置に対する化学療法剤との併用においても承認されている。
【００１０】
癌の処置のためのより有効な治療、例えば、ＦＯＬＲ１発現腫瘍細胞を標的とする併用療法に対する未だ満たされていない医学的必要性が残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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