公開番号2025107171 公報種別公開特許公報(A) 公開日2025-07-17 出願番号2025029903,2021564417 出願日2025-02-27,2020-04-30 発明の名称心臓保護的活性のあるタンパク質 出願人インターナショナル センター フォー ジェネティック エンジニアリング アンド バイオテクノロジー 代理人弁理士法人平木国際特許事務所 主分類A61K 38/02 20060101AFI20250710BHJP(医学または獣医学;衛生学) 要約【課題】心疾患の処置又はリスク低減における使用のための、タンパク質、又はそれをコードするポリヌクレオチドを提供する。 【解決手段】Chrdl1、Fam3c、Fam3b及びその断片からなる群から選択されるタンパク質、又はそれをコードするポリヌクレオチド。 【選択図】なし 特許請求の範囲【請求項１】 心疾患の処置又はリスク低減における使用のための、Chrdl1、Fam3c、Fam3b及びその断片からなる群から選択されるタンパク質、又はそれをコードするポリヌクレオチド。 続きを表示（約 860 文字）【請求項２】 心筋細胞生存能の維持における使用のための、Chrdl1、Fam3c、Fam3b及びその断片からなる群から選択されるタンパク質、又はそれをコードするポリヌクレオチド。 【請求項３】 前記タンパク質が、配列番号1、2又は3に少なくとも70%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の使用のためのタンパク質又はポリヌクレオチド。 【請求項４】 前記ポリヌクレオチドが、配列番号4、5又は6に少なくとも70%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、請求項1又は2に記載の使用のためのタンパク質又はポリヌクレオチド。 【請求項５】 前記心疾患が心虚血又は心筋細胞の喪失に関連している、請求項1、3又は4のいずれか一項に記載の使用のためのタンパク質又はポリヌクレオチド。 【請求項６】 前記心疾患が、心筋梗塞、心筋梗塞の結果、経皮的冠動脈形成の後の再灌流傷害、心筋炎、高血圧、心毒性損傷(特に、化学療法による)、又は心筋症から選択される、請求項1又は3から5のいずれか一項に記載の使用のためのタンパク質又はポリヌクレオチド。 【請求項７】 心臓が心筋梗塞から保護される、心機能が心筋梗塞若しくは経皮的冠動脈形成の後に維持される、又は梗塞の後の線維化が低減される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのタンパク質又はポリヌクレオチド。 【請求項８】 心不全が予防される、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のためのタンパク質又はポリヌクレオチド。 【請求項９】 前記タンパク質がグリコシル化されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のためのタンパク質。 【請求項１０】 前記タンパク質が融合タンパク質、好ましくはFc融合タンパク質である、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のためのタンパク質。 （【請求項１１】以降は省略されています） 発明の詳細な説明【技術分野】 【０００１】 本発明は、心疾患の処置又はリスク低減のための、例えば、遺伝子治療という文脈で又は組換え若しくは合成タンパク質などのタンパク質としての投与を通じて、医薬としてのChrdl1、Fam3c及びFam3bの使用に関する。特に、本発明は、心筋細胞生存能を維持することによる、心不全(HF)の発症に対する心臓の保護に関する。この医薬が有効である状態には、心虚血(心筋梗塞及び再灌流傷害)、心毒性損傷及び遺伝的原因の心筋症が含まれるがこれらに限定されない。 続きを表示（約 4,500 文字）【背景技術】 【０００２】 心臓血管手術及び治療の最近の進歩にもかかわらず、心血管障害(CVD)は依然として世界中の死亡の約30%を占めており、そのうちのおおよそ50%は虚血性心疾患により、WHOによれば増加傾向にあり2030年までに2300万人を超える(www.who.int/cardiovascular_diseases/en/)。冠動脈疾患及び心筋梗塞は、心不全の主原因(症例の65～70%)に相当する。この状態の予後は依然として悪く、死亡率は診断から4年目で患者の40%と推定される(Owan, T.E.ら、Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 355、251-259 (2006))。HFの流行負担(epidemic burden)の根底にある重要な構成要素は、心筋が成体期においては再生をすることができないことである。虚血、高血圧、感染、炎症又は中毒性損傷の結果としての心外傷は典型的には、心筋細胞(CM)の不可逆的喪失をもたらし、結果として線維化及び瘢痕を伴う(Laflamme, M.A. & Murry, C.E. Heart regeneration. Nature 473、326-335 (2011);Xin, M.、Olson, E.N. & Bassel-Duby, R. Mending broken hearts: cardiac development as a basis for adult heart regeneration and repair. Nat Rev Mol Cell Biol 14、529-541 (2013))。 【０００３】 この領域での創薬は1990年代中頃以降効能の点ではわずかであり、利用可能な薬物はすべて小さな化学分子である。駆出率が低減した慢性HFについての現在のESCガイドラインを考慮すると(Ponikowski, P.ら、2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail 18、891-975 (2016))、すべての患者に推奨される三種の薬物(ACE阻害薬、β-ブロッカー及びミネラルコルチコイド/アルドステロン受容体アンタゴニスト)はすべて1970年代又はそれ以前に臨床診察に導入されている(Gavras, H.、Faxon, D.P.、Berkoben, J.、Brunner, H.R. & Ryan, T.J. Angiotensin converting enzyme inhibition in patients with congestive heart failure. Circulation 58、770-776 (1978);Swedberg, K.、Hjalmarson, A.、Waagstein, F. & Wallentin, I. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy by beta-receptor blockade. Lancet 1、1374-1376 (1979);Goldberger, E. Aldosterone and the Edema of Congestive Heart Failure. Am J Cardiol 15、274 (1965));選択された患者にのみ推奨される薬物のうち、アンジオテンシンII受容体ブロッカー-ARBは1990年代中頃に遡り(Gottlieb, S.S.ら、Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure. Circulation 88、1602-1609 (1993))、より最近のLCZ6969は古いARB(バルサルタン)とネプリライシン阻害薬クラスに属するサクビトリルの組み合わせに基づいており、これらの薬剤も1980年代後半に開発された(Jhund, P.S. & McMurray, J.J. The neprilysin pathway in heart failure: a review and guide on the use of sacubitril/valsartan. Heart 102、1342-1347 (2016))。推奨される最後の薬物、心臓リズムを制御するI f チャネル阻害薬であるイバブラジンも、1990年代中頃に開発された(Thollon, C.ら、Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49. Br J Pharmacol 112、37-42 (1994))。 【０００４】 生化学研究により示されたこれらの状態についての候補生体因子(例えば、リラキシン、ナトリウム利尿ペプチド、AVPアンタゴニスト)に関する研究はすべて第三相臨床試験で失敗している(Teerlink, J.R.ら、Serelaxin in addition to standard therapy in acute heart failure: rationale and design of the RELAX-AHF-2 study. Eur J Heart Fail 19、800-809 (2017);O'Connor, C.M.ら、Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 365、32-43 (2011);Matsuzaki, M.、Hori, M.、Izumi, T. & Fukunami, M. Efficacy and safety of tolvaptan in heart failure patients with volume overload despite the standard treatment with conventional diuretics: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study (QUEST study). Cardiovasc Drugs Ther 25 Suppl 1、S33-45 (2011);Wang, G.ら、Efficacy and Safety of 1-Hour Infusion of Recombinant Human Atrial Natriuretic Peptide in Patients With Acute Decompensated Heart Failure: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. Medicine (Baltimore) 95、e2947 (2016))。 【０００５】 特に、急性虚血中並びに心筋梗塞の後は心臓を保護するいかなる種類の薬物も処置も存在しない。患者が心筋梗塞になると、心細胞は、冠動脈の閉塞に起因する酸素の突然の欠乏のために次第に死滅する。梗塞の後、最初の数時間で患者に血流改善手術(経皮的冠動脈形成、血管形成)を行う場合、心筋のかなりの部分が温存されるが、それでも多数の心筋細胞が不可逆的に死滅する。血管形成それ自体は、血液灌流を回復させた後に起きる突然酸素の流れにより、さらなる損傷を促進する。成体期においては収縮を起こす心筋細胞が著しい再生をすることができないために、心筋の失われた部分は瘢痕の形成を通じて不可逆的に修復されるが、この瘢痕の形成が長期的には心不全の大きな決定的な要因となる。 【０００６】 したがって、心筋細胞の喪失を引き起こす損傷及び結果として生じる心臓の病理学的組織修復直後に心筋細胞を救うことができる薬物、特に内在的生存過程を模倣する生物学的製剤を提供する痛切に感じられる必要性が依然として存在する。特に、この必要性は、心筋梗塞、血管形成後の再灌流傷害、がん化学療法による心毒性損傷、心筋炎、遺伝的及び非遺伝的原因の心筋症を含む、HFを生じるいくつかの状態の処置に関連がある。 【０００７】 心筋細胞を死滅から保護することは極めて有効である。なぜならば、それは心筋を温存させ、心臓の完全性及び機能の長期維持を可能にして、HFを生じる心機能の悪化の発生を回避すると考えられるからである。 【０００８】 根治的治療法の欠如にもかかわらず、組織変性をもたらす細胞及び分子機序を理解するのに顕著な前進が遂げられてきた。 【０００９】 したがって、特に疾患発症及び進行の異なる機序を妨げ、治療機会を提供することができる新規の生物学的治療法の必要性も存在する。 【００１０】 1982年の組換えインスリン(ヒューマリン(登録商標))の承認以降、生物工学的薬物の数はこの30年で指数関数的に増えてきた。モノクローナル抗体、酵素、受容体モジュレーター、サブユニットワクチン及びペプチドを考慮すると、優に350を超える生物工学的薬物が現在では臨床承認を得ており、400を超える生物工学的薬物が臨床試験に入っている(Kinch, M.S. An overview of FDA-approved biologics medicines. Drug Discov Today 20、393-398 (2015);Rader, R.A. (Re)defining biopharmaceutical. Nat Biotechnol 26、743-751 (2008))。 （【００１１】以降は省略されています） この特許をJ-PlatPatで参照する
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