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公開番号2025106352
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025060882,2021559729
出願日2025-04-02,2020-04-21
発明の名称環状リン酸エステル化合物
出願人リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07F 9/6574 20060101AFI20250708BHJP(有機化学)
要約【課題】特定の薬剤を肝臓に選択的に送達するために有用な環状リン酸エステル化合物を提供する。
【解決手段】式Iの化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
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(R^2a及びR^2bは各々独立に、H、OR⁸、ハロ等;R³及びR⁴は各々独立に、H、OH、ハロ、CN等;R^5aは、H、-CH(OR⁷)₂、-C(O)OR⁷、-C(O)N(R⁷)₂等;R^5bは、H、置換/非置換のC1～C10アルキル、置換/非置換のC3～C10シクロアルキル等;各R⁶は各々独立に、ハロ及び置換/非置換のC1～C10アルキル;R⁷は各々独立に、H及び置換/非置換のC1～C10アルキル;R⁸は各々独立に、H、C(O)R⁷、C(O)OR⁷、及びC(O)NHR⁷;mは0、1、又は2;nは0、1、2、又は3;qは0又は1;rは0又は1;塩基は天然ヌクレオシド塩基又はその誘導体もしくは類似体)
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩:
TIFF
2025106352000053.tif
33
128
式中、
R
2a
およびR
2b
はそれぞれ独立して、H、OR
8
、ハロ、CN、および置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキルからなる群より選択され;
R
3
およびR
4
はそれぞれ独立して、H、OH、ハロ、CN、N
3
、および置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキルからなる群より選択され;
R
5a
は、H、-CH(OR
7
)
2
、-C(O)OR
7
、-C(O)N(R
7
)
2
、-CH
2
OR
8
、-CH
2
N(R
8
)
2
、-CH
2
OCH
2
OR
8
、および
TIFF
2025106352000054.tif
12
128
からなる群より選択され;
R
5b
は、H、置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキル、置換されていてもよいC
3
～C
10
シクロアルキル、置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキルオキシ、置換されていてもよい(C
6～10
アリール)、置換されていてもよい(C
6～10
アリール)-CH
2
-、置換されていてもよい(C
6～10
アリール)-CH
2
CH
2
-、-CH(OR
7
)
2
、-C(O)OR
7
、-C(O)N(R
7
)
2
、-CH
2
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
塩基が以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
TIFF
2025106352000058.tif
40
162
式中、
R
9
は、H、ハロ、-CD
3
、または置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキルであり;
R
10
は、H、置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキル、置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキル-OCH
2
-、置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキル-NHCH
2
-、置換されていてもよいC
1
～C
10
アシル、置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキル-OC(O)-、置換されていてもよい(C
6～10
アリール)-CH
2
OCH
2
-、置換されていてもよい(C
6～10
アリール)-OCH
2
-、置換されていてもよい(C
6～10
アリール)-C(O)-、および置換されていてもよい(C
6～10
アリール)-OC(O)-からなる群より選択され;
R
11
は、OH、NH
2
、NHOR
8
、置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキルオキシ、置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキルアミノ、置換されていてもよいC
1
～C
10
アシルオキシ、置換されていてもよいC
1
～C
10
アシルアミノ、置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキル-OC(O)NH-、置換されていてもよい(C
6～10
アリール)-C(O)O-、置換されていてもよい(C
6～10
アリール)-C(O)NH-、置換されていてもよい(C
6～10
アリール)-OC(O)NH-、置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキル-OCH
2
NH-、および置換されていてもよいC
1
～C
10
アルキル-OCH
【請求項３】
R
9
がHである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R
9
が非置換C
1
～C
10
アルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
R
9
がメチルである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R
9
が-CD
3
である、請求項2記載の化合物。
【請求項７】
R
10
がHである、請求項2～6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R
11
がNH
2
である、請求項2～7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R
12
がHである、請求項2～8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R
12
がNH
2
である、請求項2～8のいずれか一項記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は化学および薬学の分野に関する。より具体的には、本開示は環状ヌクレオチド化合物、それらの調製、およびそれらの使用に関する。いくつかの態様では、これらの化合物は、特定の薬剤を肝臓に選択的に送達するために有用である。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
背景に関する以下の記述は、本発明の理解を促進するために行われるものであり、先行技術であるかまたは先行技術を記述するものとは認められない。
【０００３】
天然ヌクレオシドは、リン酸化されてヌクレオチドになると、DNAおよびRNAのビルディングブロックとなる。ヒトにおけるヌクレオシドは、食事中の核酸の消化によって主に得られるものであり、必要なときには特に肝臓中で生合成が可能である。細胞中でヌクレオシドが特異的ヌクレオシドキナーゼによってリン酸化されてヌクレオチドになることで、正常な細胞機能および細胞増殖を維持することができる。これらのキナーゼは1つまたは複数の組織中で遺伝的欠陥または非遺伝的因子によって損なわれることがあり、これにより、特定のミトコンドリアDNA欠乏症候群を含むがそれに限定されない特定の疾患または状態が生じることがある。例えばEl-Hattab, A. and F. Scaglia (2013) Neurotherapeutics. 2013 Apr; 10(2): 186-198 (published online 2013 Feb 6. doi: 10.1007/s13311-013-0177-6)（非特許文献1）を参照。
【０００４】
理論的には、ヌクレオチド補充によって体内での欠乏に対処しうるが、ヌクレオチドは、細胞膜を容易に通過できなくする分子特性、例えば親水性を有しており、したがって、ヌクレオチド補充による処理は非効率的であり得、または大量の補充物を必要とし得る。合成ヌクレオシド(ヌクレオチド)は抗ウイルス剤または抗がん剤として広く使用されている。ヌクレオチドの経口バイオアベイラビリティの改善を含むバイオアベイラビリティの向上を可能にするようにヌクレオチドの分子特性を改善するために、プロドラッグ技術が使用されている。したがって、経口バイオアベイラビリティの向上に加えて肝臓ターゲティングプロファイルを示す新規化合物は、ヌクレオシド(ヌクレオチド)に基づく治療の治療効果を著しく改善する可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
El-Hattab, A. and F. Scaglia (2013) Neurotherapeutics. 2013 Apr; 10(2): 186-198 (published online 2013 Feb 6. doi: 10.1007/s13311-013-0177-6)
【発明の概要】
【０００６】
概要
新規環状リン酸エステル化合物、それらの調製、およびそれらの使用が記載される。いくつかの態様は、肝臓に経口送達されて肝臓で治療効果を実現する新規環状リン酸エステル化合物である。さらなる態様は、特定のミトコンドリアDNA欠乏症候群、肝炎、肝がん、肝線維症、脂肪肝、マラリア、ウイルス感染症、寄生虫感染症、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、脂質異常症、高血糖、ホルモン状態、HIV、および様々な種類のがんを含む疾患、障害、または状態を処置する新規環状リン酸エステル化合物を含む。別の局面は、肝臓ならびに同様の組織および細胞への薬物分布の向上が有益である疾患を処置するための、環状リン酸エステル化合物の使用を含む。別の局面では、環状リン酸エステル化合物は、特定クラスの薬学的化合物、例えばヌクレオチド由来の類似体化合物の薬理活性または臨床活性を増加させるために使用される。いくつかの態様では、環状リン酸エステル化合物は、ヌクレオチド化合物の肝臓および他の組織への経口送達の効率向上において有用である。いくつかのさらなる態様は、環状リン酸エステル化合物を作製する方法に関する。
【０００７】
本明細書において提供されるいくつかの態様は、式I、Ia、Ib、Ic、およびIdの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む:
TIFF
2025106352000001.tif
179
128
式中、R
2
、R
2a
、R
2b
、R
3
、R
4
、R
5a
、R
5b
、R
6
、n、m、q、r、および塩基は本明細書に記載のいずれかの値を有する。
【０００８】
いくつかの態様は、1つまたは複数の上記化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物に関する。
【０００９】
いくつかの態様は、1つ～4つの上記化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物に関する。
【００１０】
いくつかの態様は、疾患、障害、または状態を処置する方法であって、有効量の1つまたは複数の上記化合物を投与する段階を含む方法に関する。
（【００１１】以降は省略されています）

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