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公開番号2025106261
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-15
出願番号2025038030,2023015530
出願日2025-03-11,2018-05-18
発明の名称外傷の方法および治療
出願人ヘマネクストインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A01N 1/122 20250101AFI20250708BHJP(農業;林業;畜産;狩猟;捕獲;漁業)
要約【課題】輸血を必要とする出血性外傷対象の輸血療法に使用するための酸素低減保存血液の提供。
【解決手段】20%以下の初期酸素飽和度(SO₂)レベルを有し、保存期間中、20%以下のSO₂レベルを維持した酸素低減保存血液。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
低平均動脈圧の治療を必要とする対象における低平均動脈圧を治療するための方法であって、出血性外傷に起因する低平均動脈圧を有する対象に、酸素低減保存血液を供給することを含み、
前記酸素低減血液が、２０％以下の初期酸素飽和度を有し、保存期間の間２０％以下の酸素飽和度にて維持される、前記方法。
続きを表示（約 890 文字）【請求項２】
前記治療を必要とする前記対象における前記平均動脈圧が、前記供給後、従来型の保存血液を受けた患者との対比で増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記出血性外傷が、手術、穿通性創傷、鈍器外傷、転倒からの傷害、及び自動車事故による傷害からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記治療を必要とする前記対象における前記平均動脈圧の増加の速度が、前記酸素低減保存血液を受けていない対象における平均動脈圧増加の速度よりも速い、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記治療を必要とする前記対象における前記平均動脈圧が、前記供給後、従来型の保存血液を輸血した患者の平均動脈圧との対比で少なくとも２０％増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記対象における前記平均動脈圧が、前記供給後少なくとも１時間の間、少なくとも２０％の前記増加が保たれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
輸血を必要とする外傷患者における輸血に必要な血液量を低減するための方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項８】
出血性ショックの低減を必要とする外傷患者における出血性ショックを低減するための方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含み、前記外傷患者が前記供給前に０．５～２．５ｍｍｏｌ／Ｌの間の乳酸レベルを備え、前記出血性ショックが元に戻る、前記方法。
【請求項９】
輸血療法を必要とする外傷患者における肝臓傷害を低減する方法であって、保存前及び保存中に２０％以下の酸素飽和度を有する酸素低減血液を供給することを含む、前記方法。
【請求項１０】
前記外傷患者が、前記供給後、ＡＳＴレベル、ＡＬＴレベル、またはこれらの組合せの改善を有する、請求項９に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月１９日出願の米国仮出願第６２／５０８，７８３号の優先権を主張し、当該出願の全体は参照によって本明細書に援用される。
続きを表示（約 6,800 文字）【０００２】
政府の権利
本発明は、国立心肺血液研究所により認可されたＲ４４ＨＬ１３２１７２の下、米国政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本開示は、外傷及び出血性ショックの治療に関する。
【背景技術】
【０００４】
傷害による死亡は２０１０年において５１０万件あり、これはＨＩＶ、結核、及びマラリアによる死亡を合わせた数（３８０万件）を上回る。Ｎｏｒｔｏｎ，ｅｔａｌ．，“ＧｌｏｂａｌＨｅａｌｔｈＩｎｊｕｒｉｅｓ”（ＴｈｅＮＥＪＭ，３６８：１７２３－３０（２０１３））（「Ｎｏｒｔｏｎ２０１３」）を参照（この全体が参照により本明細書に援用される）。傷害としては、意図的でない傷害（例えば、交通事故、転倒、及び熱傷）、ならびに意図的な傷害（例えば、自傷、対人暴力、戦争、及び紛争）が挙げられる。Ｎｏｒｔｏｎ２０１３を参照。傷害による死亡件数は、全世界では１９９０～２０１０年の間に２４％増加し、米国では２０００年～２０１０年の間に２３％増加した。Ｎｏｒｔｏｎ２０１３を参照。加えて、全ての外傷死のうちの少なくとも２０％は生存可能な傷害の結果であり、そのためこのような外傷死は最適なケアによって予防可能である。Ｆｏｘｅｔａｌ．，“ＥａｒｌｉｅｒＥｎｄｐｏｉｎｔｓａｒｅＲｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒＨｅｍｏｒｒｈａｇｉｃＳｈｏｃｋＴｒｉａｌｓＡｍｏｎｇＳｅｖｅｒｅｌｙＩｎｊｕｒｅｄＰａｔｉｅｎｔｓ．”Ｓｈｏｃｋ，４７：５６７－７３（２０１７）（この全体が参照により本明細書に援用される）。予防可能な死亡のパーセンテージからすれば、死につながる回避可能な合併症に対する療法の開発が急務である。
【０００５】
穿通性創傷（例えば、銃創または刺創）及び鈍的外傷（例えば、転倒または自動車事故の外傷）は、出血性外傷の主原因である。もたらされるショックは、大量の出血から組織への酸素補給が不十分な状態であり、これは酸素負債、嫌気的代謝、及び血漿乳酸レベルの増大を引き起こす。循環及び酸素送達の回復によってショックを元に戻すことができないと、恒久的な組織損傷、多臓器不全、及び死がもたらされ得る。
【０００６】
出血性外傷及びショックの臨床的続発症としては、外傷から数時間以内の失血による死、ならびに外傷及び大量輸血による病的状態から２４時間後の死が挙げられる。このような病的状態としては、多臓器不全（急性外傷性凝固障害または炎症からの肺、腎臓、肝臓の不全を含む）、及び輸血関連免疫修飾からの感染／敗血症が挙げられる。いずれの病的状態も、輸血する血液製剤の品質が低いほど、そして輸血するｐＲＢＣの量が多いほど増強される。
【０００７】
出血性ショックを治療するための１つのアプローチは、蘇生のためのクリスタロイドの使用である。しかし、クリスタロイドの使用は、外傷誘導性凝固障害を引き起こすことによって、病的状態及び死の増加をもたらす。少なくともこの理由により、出血性外傷により引き起こされたショックを元に戻すための血液構成成分の早期投与が主張されている。濃縮赤血球（ｐＲＢＣ）は、喪失した血液量の回復、患者における酸素運搬能の回復、及び嫌気的代謝からの組織における酸化的代謝の回復のために、出血性外傷患者に輸血する。しかし、ｐＲＢＣの使用は、抗原ミスマッチ、病原体伝播、循環過負荷、及びｅｘｖｉｖｏ保存中のｐＲＢＣの分解を含めた合併症のリスクを伴わないわけではない。
【０００８】
保存血液は、従来的に保存した場合、様々な保存変質（ｓｔｏｒａｇｅｌｅｓｉｏｎ）（特に、溶血、ヘモグロビン分解、及びＡＴＰ及び２，３－ＤＰＧ濃度の低減を含む）に結びつく着実な劣化を経る。保存中におけるこの着実な劣化の影響は、患者に輸血すると、例えば、２４時間ｉｎｖｉｖｏ回収率の低減として現れる。２４時間回収率の低減に起因するヘマトクリットの急速な低下は、重症の場合、遅発性溶血性輸血反応（ＤＨＴＲ）をもたらし得る。その他の合併症、例えば、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、輸血関連急性肺傷害（ＴＲＡＬＩ）、及び輸血関連免疫修飾（ＴＲＩＭ）は、保存血液の輸血に結びついているが、根底にある原因特定は依然明らかではない。
【０００９】
保存ＲＢＣは、現状の６週間の限度内に輸血する場合であっても、より低い品質（例えば、除去されるＲＢＣ画分の増加、酸素交換能の減退、変形能の低減）や、しばしば輸血療法の臨床的続発症として現れる毒性増加を示す。この見解を支持する文献中の論文は多数あり、かつ増加の一途にある。以下を参照：Ｚｉｍｒｉｎｇ，“Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄａｎｄｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓｔｏｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎａｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅｒｅｄｃｅｌｌｓｔｏｒａｇｅｌｅｓｉｏｎ，”Ｂｌｏｏｄ，１２５：２１８５－９０（２０１５）；Ｚｈｕｅｔａｌ．，“Ｉｍｐａｉｒｅｄａｄｅｎｏｓｉｎｅ－５’－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｉｒａｄｈｅｓｉｏｎｔｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ：ａｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｙｐｏｘｅｍｉａａｆｔｅｒｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，”Ｃｒｉｔｉｃａｌｃａｒｅｍｅｄｉｃｉｎｅ，３９：２４７８－８６（２０１１）；Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｔａｌ．，“Ｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌａｇｅａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｔｒａｕｍａｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５１：８６７－７３（２０１１）；Ｓｐｉｎｅｌｌａｅｔａｌ．，“Ｄｏｅｓｔｈｅｓｔｏｒａｇｅｄｕｒａｔｉｏｎｏｆｂｌｏｏｄｐｒｏｄｕｃｔｓａｆｆｅｃｔｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｓ？”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ５１：１６４４－５０（２０１１）；Ｒｏｂａｃｋｅｔａｌ．，“Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：ａｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｔｏｅｘｐｌａｉｎａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５１：８５９－６６（２０１１）；Ｒｅｙｎｏｌｄｓｅｔａｌ．，“Ｔｈｅｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｐｒｏｂｌｅｍ：ｒｏｌｅｏｆａｂｅｒｒａｎｔＳ－ｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｉｏｎ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５１：８５２－８（２０１１）；Ｋｉｍ－Ｓｈａｐｉｒｏｅｔａｌ．，“Ｓｔｏｒａｇｅｌｅｓｉｏｎ：ｒｏｌｅｏｆｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｂｒｅａｋｄｏｗｎ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５１：８４４－５１（２０１１）；Ｊｙｅｔａｌ．，“Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｎｓｔｏｒｅｄｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｄｉａｔｏｒｓｏｆｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５１：８８６－９３（２０１１）；Ｈｏｄｅｔａｌ．，“Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓｗｉｔｈｏｌｄｅｒ，ｓｔｏｒｅｄｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓｐｒｏｄｕｃｅｓｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒｈｅｍｏｌｙｓｉｓａｎｄｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｎｏｎ－ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ－ｂｏｕｎｄｉｒｏｎ，”Ｂｌｏｏｄ，１１８：６６７５－８２（２０１１）；Ｆｌｅｇｅｌｅｔａｌ．，“Ｄｏｅｓｐｒｏｌｏｎｇｅｄｓｔｏｒａｇｅｏｆｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓｃａｕｓｅｈａｒｍ？”Ｂｒｉｔｉｓｈｊｏｕｒｎａｌｏｆｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ１６５：３－１６（２０１４）；Ｒｅｄｌｉｎｅｔａｌ．，“Ｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓｔｏｒａｇｅｄｕｒａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｖａｒｉｏｕｓｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｃａｒｄｉａｃｓｕｒｇｅｒｙ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｏｆｆｉｚｉｅｌｌｅｓＯｒｇａｎｄｅｒＤｅｕｔｓｃｈｅｎＧｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔｆｕｒＴｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｓｍｅｄｉｚｉｎｕｎｄＩｍｍｕｎｈａｍａｔｏｌｏｇｉｅ４１：１４６－５１（２０１４）；Ｒｏｇｅｒｓｅｔａｌ．，“ＳｔｏｒａｇｅｄｕｒａｔｉｏｎｏｆｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎａｎｄＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ａｗｉｔｈｉｎｐｅｒｓｏｎｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ，”ＰＬｏＳＯｎｅ９：ｅ８９３３２（２０１４）；Ｓｐｉｎｅｌｌａｅｔａｌ．，“Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｓｔｏｒｅｄｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓ：ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｉｍｍｕｎｅａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ５１：８９４－９００（２０１１）；Ｂｒｏｗｎｅｔａｌ．，“Ｌｅｎｇｔｈｏｆｒｅｄｃｅｌｌｕｎｉｔｓｔｏｒａｇｅａｎｄｒｉｓｋｆｏｒｄｅｌｉｒｉｕｍａｆｔｅｒｃａｒｄｉａｃｓｕｒｇｅｒｙ，”ＡｎｅｓｔｈＡｎａｌｇ，１１９：２４２－５０（２０１４）；Ｗａｎｇｅｔａｌ．，“Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｏｆｏｌｄｅｒｓｔｏｒｅｄｂｌｏｏｄｗｏｒｓｅｎｓｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｃａｎｉｎｅｓｄｅｐｅｎｄｉｎｇｏｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅａｎｄｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｐｎｅｕｍｏｎｉａ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５４：１７１２－２４（２０１４）；Ｌｉｕｅｔａｌ．，“ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｆａｓｔｅｒＮＯｓｃａｖｅｎｇｉｎｇｂｙｏｌｄｅｒｓｔｏｒｅｄｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓ，”Ｒｅｄｏｘｂｉｏｌｏｇｙ，２：２１１－９（２０１４）；Ｐｒｅｓｔｉａｅｔａｌ．，“ＴｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｏｆｓｔｏｒｅｄｂｌｏｏｄｉｍｐａｉｒｓｈｏｓｔｄｅｆｅｎｓｅｓａｇａｉｎｓｔＧｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅｐａｔｈｏｇｅｎｓｉｎｍｉｃｅ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ５４：２８４２－５１（２０１４）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏｅｔａｌ．，“Ａｎｕｐｄａｔｅｏｎｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓｔｏｒａｇｅｌｅｓｉｏｎｓ，ａｓｇｌｅａｎｅｄｔｈｒｏｕｇｈｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｏｍｉｃｓｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，５５：２０５－１９（２０１５）（これらの全体が参照により本明細書に援用される）。広範なｉｎｖｉｔｒｏ研究からは、従来的な保存中のＲＢＣの分解（保存変質）が明白に示されている。台頭しつつある一連のメタボローム研究からは、分子レベルでの保存変質の発生が示されている。以下を参照：Ｒｏｂａｃｋｅｔａｌ．，“ＭｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓｏｆＡＳ－１ＲＢＣｓＳｔｏｒａｇｅ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｍｅｄｉｃｉｎｅｒｅｖｉｅｗｓ（２０１４）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏｅｔａｌ．，“ＭｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓｏｆＡＳ－５ＲＢＣｓｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｒｏｕｔｉｎｅｓｔｏｒａｇｅ，”Ｖｏｘｓａｎｇｕｉｎｉｓ（２０１４）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏｅｔａｌ．，“Ｒｏｕｔｉｎｅｓｔｏｒａｇｅｏｆｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌ（ＲＢＣ）ｕｎｉｔｓｉｎａｄｄｉｔｉｖｅｓｏｌｕｔｉｏｎ－３：ａｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＲＢＣｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ５５：１１５５－６８（２０１５）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏｅｔａｌ．，“Ｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓｔｏｒａｇｅｉｎａｄｄｉｔｉｖｅｓｏｌｕｔｉｏｎ－７ｐｒｅｓｅｒｖｅｓｅｎｅｒｇｙａｎｄｒｅｄｏｘｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓａｐｐｒｏａｃｈ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ（２０１５）；Ｗｉｔｈｅｒｅｔａｌ．，“Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｏｘｉｄａｔｉｏｎａｔｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｍｉｎｏａｃｉｄｒｅｓｉｄｕｅｓｄｕｒｉｎｇｒｏｕｔｉｎｅｓｔｏｒａｇｅｏｆｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ（２０１５）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏｅｔａｌ．，“Ｃｉｔｒａｔｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌｓｓｔｏｒｅｄｉｎａｄｄｉｔｉｖｅｓｏｌｕｔｉｏｎ－３，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ（２０１６）；Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏｅｔａｌ．，“Ｏｍｉｃｓｍａｒｋｅｒｓｏｆｔｈｅｒｅｄｃｅｌｌｓｔｏｒａｇｅｌｅｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｌｉｎｋａｇｅ，”ＢｌｏｏｄＴｒａｎｓｆｕｓ，１５：１３７－４４（２０１７）（これらの全体が参照により本明細書に援用される）。この分解を低減または予防して、輸血の効果を増大させ（輸血直後より多くのＯ
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を末梢組織に送達する）、かつ出血性外傷による死を低減する必要性が存在する。
【００１０】
酸化的損傷は、従来型の保存血液において多くのＲＢＣ保存変質やその下流事象を引き起こすことから、酸化的ストレスの程度を低減してＲＢＣ保存変質を低減する方法が必要とされる。保存変質の最小化及び輸血転帰の改善を目的とする複数のアプローチが開発されている。アプローチとしては、添加溶液（例えば、Ｈａｍａｓａｋｉｅｔａｌ．に対する米国特許第４，７６９，３１８号、及びＳａｓａｋａｗａｅｔａｌ．に対する米国特許第４，８８０，７８６号、Ｈｅｓｓｅｔａｌ．に対する米国特許第６，４４７，９８７号）、冷凍保存（Ｓｅｒｅｂｒｅｎｎｉｋｏｖに対する米国特許第６，４１３，７１３号、Ｃｈａｐｌｉｎｅｔａｌ．，“ＢｌｏｏｄＣｅｌｌｓｆｏｒＴｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，”Ｂｌｏｏｄ，５９：１１１８－２０（１９８２）、及びＶａｌｅｒｉｅｔａｌ．，“Ｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄｈｅｍｏｌｙｓｉｓｏｆｈｕｍａｎＲＢＣｓｓｔｏｒｅｄａｔ４ｄｅｇｒｅｅｓＣｉｎａｄｄｉｔｉｖｅｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＡＳ－１，ＡＳ－３，ｏｒＡＳ－５）ｆｏｒ４２ｄａｙｓａｎｄｔｈｅｎｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｍｏｄｉｆｉｅｄ，ｆｒｏｚｅｎ，ｔｈａｗｅｄ，ｗａｓｈｅｄ，ａｎｄｓｔｏｒｅｄａｔ４ｄｅｇｒｅｅｓＣｉｎｓｏｄｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｓｏｌｕｔｉｏｎｆｏｒ２４ｈｏｕｒｓ，”Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ，４０：１３４１－５（２０００）を参照）が挙げられる（これらの全体が参照により本明細書に援用される）。
（【００１１】以降は省略されています）

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