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公開番号2025100730
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-03
出願番号2025066629,2024517605
出願日2025-04-15,2022-05-29
発明の名称操作された二重結合抗体およびその使用
出願人バイオロジックデザインリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/46 20060101AFI20250626BHJP(有機化学)
要約【課題】操作された二重結合抗体およびその使用の提供。
【解決手段】IL-13およびTSLPに結合する操作された二重結合抗体ならびにその使用が、本明細書に記載される。使用には、アレルギー状態および呼吸状態の治療が含まれる。操作された二重結合抗体を含むライブラリー、ならびに操作された二重結合抗体を産生する方法、ならびに抗体の機能的および生化学的特徴付けも、本明細書に記載される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表に関する声明
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２２年５月２５日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ－６０５５４８－ＰＣ．ｔｘｔと名付けられ、サイズは１４．８キロバイトである。
続きを表示（約 2,300 文字）【０００２】
本開示は、概して、ＩＬ－１３およびＴＳＬＰに結合する二重結合抗体に関する。一実施形態では、抗体は、アレルギー状態または呼吸状態を治療するために使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
ＩＬ－１３は、１２．３ｋＤａのクラスＩサイトカインの単量体タンパク質である。ＩＬ－１３は、クラスＩの短いらせん状サイトカインに典型的な４つのアルファヘリックス束コアトポロジーを有し、構造は、その密接に関連するサイトカインＩＬ－４と類似しており、配列同一性は低いが、構造同一性は高い。ＩＬ－４と共に、ＩＬ－１３は、Ｂ細胞におけるＩｇＥへの免疫グロブリンクラススイッチングを制御することが示されており、肥満細胞の動員に関与する。ＩＬ－１３は、ＣＤ４
＋
Ｔｈ２細胞、ならびに２型自然リンパ球系細胞ＩＬＣ２によって分泌される。ＩＬ－１３が（ＴＧＦ－β）の産生を誘発し得、気管支上皮細胞においてＭＵＣ５ＡＣの遺伝子発現およびムチンの産生を誘導することが示されている。ＩＬ－１３はまた、平滑気管支筋細胞における収縮を強化することができる。ＩＬ－１３は、ＩＬ－４Ｒａ／ＩＬ－１３Ｒａ１ヘテロ二量体複合体に結合し、結合すると、ＪＡＫシグナル変換器およびＳＴＡＴ６依存性シグナル伝達カスケードを誘発し、次いでＴｈ２ヘルパーＴ細胞分化、Ｍ２「代替的に活性化された」表現型へのマクロファージの分極、上皮粘液産生、平滑筋収縮性およびケモカイン放出を誘発する。
【０００４】
ＩＬ－１３は、寄生虫に対する防御に関与することが示されており、ノックアウトＩＬ－１３マウスモデルでは、ブラジル鉤虫のクリアランスが著しく遅延することが示された。また、Ｔｈ２型応答が無傷であるにもかかわらず、ネズミ鞭虫の排出は完全に阻害された。さらなる研究は、ＩＬ－１３が、諸刃の剣であり、一方で、寄生虫に対する防御において重要な役割を果たすことを示したが、免疫系の調節不全の状況でのＩＬ－１３機能も知られている。
【０００５】
ＩＬ－１３は、ＩＬ－１３ｍＲＮＡおよびタンパク質のレベル上昇が、喘息患者の肺で検出され、それは、疾患の重症度と相関するため、ヒト喘息の病因に関与している。さらに、ＩＬ－１３レベルの上昇につながるヒトＩＬ－１３遺伝子多型が特定されており、喘息およびアトピーと関連しており、ＩＬ－１３レベルの上昇が、喘息患者の肺で検出されている。
【０００６】
ＩＬ－１３およびＩＬ－４は、同様の受容体およびシグナル伝達経路を共有するが、ＩＬ－１３は、ＩＬ－４とは独立する、喘息における区別された役割を有する。マウスモデルでは、ＩＬ－１３単独での投与は、好酸球由来炎症および粘液細胞過形成を誘導するのに十分であることが示されている。さらに、ＩＬ－４ではなくＩＬ－１３の特異的遮断は、マウスモデルにおける気道過剰反応および粘液産生を逆転させるのに十分である。さらに、ヒトＩＬ－１３座位における多型は、喘息に対する高い感受性と関連することが知られている。
【０００７】
したがって、ＩＬ－１３シグナル伝達の特異的阻害は、喘息患者、または他の既知のアレルギー状態もしくは呼吸状態を有する患者に正の治療効果を有し得る。
【０００８】
胸腺間質リンホポエチン（ＴＳＬＰ）は、共通のγ受容体様鎖に対する相同性を有する固有の構成要素である、ＩＬ－７ＲαサブユニットおよびＴＳＬＰ－Ｒからなるヘテロ二量体受容体を介してシグナル伝達するサイトカインである。ＴＳＬＰは、胸腺、肺、皮膚、腸、および扁桃の上皮細胞、ならびに気道平滑筋細胞、肺線維芽細胞、および間質細胞によって発現される。これらの細胞は、炎症促進性刺激に応答してＴＳＬＰを産生し、ＴＳＬＰは、樹状細胞を含む、多数の自然免疫細胞上のその活性を通してアレルギー性炎症応答をもたらす。ＴＳＬＰはまた、ナイーブＴ細胞の増殖を促進し、高レベルのＩＬ－４、ＩＬ－５およびＩＬ－１３を発現するＴｈ２細胞への分化をもたらすことができる。高レベルのＴＳＬＰ発現は、喘息性肺上皮細胞および慢性アトピー性皮膚炎病変に見出されており、アレルギー性炎症におけるＴＳＬＰの役割を示唆している。最近の証拠によっても、ＴＳＬＰは、Ｔｈ１７細胞の分化およびＴｈ１７由来の炎症性プロセスに関連付けられる。慢性アレルギー性（アトピー性）喘息は、多くの場合、Ｔｈ２型炎症によって特徴付けられるが、非アレルギー性喘息炎症は、主に好中球性であり、混在したＴｈ１およびＴｈ１７サイトカイン環境を伴う。ＴＳＬＰに対するアンタゴニストは、炎症状態の治療に有用であることが予想される。
【０００９】
したがって、ＩＬ－１３およびＴＳＬＰ活性化によって誘発される疾患および状態、例えば、喘息を含むが、これらに限定されないアレルギー状態および呼吸状態の治療のための組成物および方法に対する満たされていないニーズが依然として存在する。
【発明の概要】
【００１０】
一実施形態では、本開示は、重鎖（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）上に三つの相補性決定領域（ＣＤＲ）ならびに軽鎖（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）上に三つのＣＤＲを含む単離二重結合抗体を提供し、ＣＤＲは、配列番号１４９～１５４の配列を有する。別の実施形態では、二重結合抗体は、配列番号１５５および１５６、または配列番号１５７および１５８のアミノ酸配列を有する、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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