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公開番号2025100705
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-03
出願番号2025065331,2021512066
出願日2025-04-10,2020-03-27
発明の名称DUX4の発現を調節するための化合物、方法及び医薬組成物
出願人田辺三菱製薬株式会社
代理人弁理士法人秀和特許事務所
主分類C07H 21/04 20060101AFI20250626BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明は、Double homeobox 4(DUX4)遺伝子が異常発現した個体の、DUX4を正常化させるための化合物、方法および医薬組成物、を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明は、12～30残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基配列であって、配列番号1のDUX4の成熟mRNAの核酸塩基の5’末端から126～147位、232～248位、1306～1325位または1472～1495位におけるその等長部分に相補的である核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号1のDUX4の成熟mRNAの核酸塩基配列におけるその等長部分に少なくとも90%相補性を有する、を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
１２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであって、
少なくとも８個の連続する核酸塩基配列であって、配列番号１のＤＵＸ４の成熟ｍＲＮＡの核酸塩基配列の５’末端から１２６～１４７位、２３２～２４８位、１３０６～１３２５位または１４８０～１４９５位におけるその等長部分に相補的である核酸塩基配列を含み、
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１のＤＵＸ４の成熟ｍＲＮＡの核酸塩基配列におけるその等長部分に少なくとも９０％相補性を有し、
前記少なくとも８個の連続する核酸塩基配列が配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１４８０～１４９５位におけるその等長部分に相補的である核酸塩基配列を含む場合は、前記修飾オリゴヌクレオチドは配列番号１の核酸塩基の５’末端から１４８０位の塩基の相補塩基を３’末端に有する核酸塩基配列からなる、
修飾オリゴヌクレオチド。
続きを表示（約 1,000 文字）【請求項２】
前記修飾オリゴヌクレオチドのうち１つ以上の修飾ヌクレオチドが修飾糖を含む、請求項１に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項３】
前記修飾糖が、二環式糖、２’－Ｏ－メトキシエチルで修飾された糖、および２’－Ｏ－メチルで修飾された糖からなる群から選択される、請求項２に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項４】
前記二環式糖が、ＬＮＡ、ＧｕＮＡ、ＡＬＮＡ［Ｍｓ］、ＡＬＮＡ［ｍＵ］、ＡＬＮＡ［ｉｐＵ］、ＡＬＮＡ［Ｏｘｚ］、およびＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］からなる群から選択される、請求項３に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項５】
１２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであって、
少なくとも８個の連続する核酸塩基配列であって、配列番号１のＤＵＸ４の成熟ｍＲＮＡの核酸塩基配列の５’末端から１４７２～１４９５位におけるその等長部分に相補的である核酸塩基配列を含み、
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１のＤＵＸ４の成熟ｍＲＮＡの核酸塩基配列におけるその等長部分に少なくとも９０％相補性を有し、
前記修飾オリゴヌクレオチドがＧｕＮＡ、ＡＬＮＡ［Ｍｓ］、ＡＬＮＡ［ｍＵ］、ＡＬＮＡ［ｉｐＵ］、ＡＬＮＡ［Ｏｘｚ］、およびＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］から選択される修飾糖を含むヌクレオシドを少なくとも１つ含む、
修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項６】
前記修飾オリゴヌクレオチドがさらに、２’－Ｏ－メトキシエチルで修飾された糖、および／または２’－Ｏ－メチルで修飾された糖を含む、請求項５に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項７】
前記修飾オリゴヌクレオチドのうち少なくとも１つの修飾ヌクレオチドが修飾核酸塩基を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項８】
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、請求項７に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項９】
少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１～８のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項９に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、動物におけるＤＵＸ４ｍＲＮＡおよび蛋白質の発現を低減するための化合物、該化合物を用いる方法、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の方法は、ＤＵＸ４関連疾患、例えば、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ｆａｃｉｏｓｃａｐｕｌｏｈｕｍｅｒａｌｍｕｓｃｕｌａｒｄｙｓｔｒｏｐｈｙ：ＦＳＨＤ）を治療し、予防し、または軽減するために有用である。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（ＦＳＨＤ）は、全世界で２０，０００分の１、欧州では７，５００分の１の概算頻度で発症する筋ジストロフィーであり、筋ジストロフィーの中で、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィーに次いで３番目に多い疾患である。初発症状は、顔面や上肢・肩甲部・上肢帯の筋力低下で、進行とともに下肢帯、下肢にも障害が及び、約２０％の症例で４０歳までに車椅子生活となる（壮年期になっても軽度の顔面筋罹患のみの場合もある）。疼痛や神経性難聴および網膜症の合併も多い。約９割の患者は、２０歳までに発症する。重症患者（約４％）では乳児期から筋力低下を示す。
【０００３】
ＦＳＨＤは原因遺伝子により、ＦＳＨＤ１とＦＳＨＤ２という２つの型に分類される。ＦＳＨＤ１型は、ＦＳＨＤ患者全体の約９５％を占める。ＦＳＨＤ１型患者では、４ｑ３５のＤ４Ｚ４リピート領域が遺伝的に短縮しており（１～１０個のＤ４Ｚ４リピート）、これによりＤ４Ｚ４リピート領域にコードされているＤＵＸ４の異常発現が起こる（健常人ではＤＵＸ４は発現しない）。ＦＳＨＤ２型は、ＦＳＨＤ患者全体の約５％で、ＳＭＣＨＤ１（ＤＮＡメチル化酵素）変異によりＤＵＸ４の異常発現が起こる。ＤＵＸ４は転写因子様の機能を持ち、下流にコードされる筋細胞のアポトーシスや筋萎縮を引き起こす遺伝子群を発現させる。ＤＵＸ４の異常発現は４ｑＡと４ｑＢの２つの対立遺伝子のうち、４ｑＡといわれる対立遺伝子を保有することによる。４ｑＡに存在するポリアデニレーションサイトがＤＵＸ４ｍＲＮＡの安定化に必要である（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。
【０００４】
アンチセンス技術は、ある種の遺伝子産物の発現を調節するための有効な手段として明らかになりつつあり、したがって、ＤＵＸ４を調節するための、いくつかの治療的、診断的、及び研究的適用に比類なく有用であることが判明する可能性がある。
【０００５】
ＤＵＸ４ｍｉＲＮＡをコードするアデノ随伴ウイルスを用いて、ＤＵＸ４遺伝子の
発現を抑制する方法が報告されている（特許文献１）が、該アデノ随伴ウイルスを調製するのは煩雑であり、また必要とされる全身の筋肉へ送達することは困難である。
【０００６】
ＤＵＸ４ｓｈＲＮＡをコードするレンチウイルスを用いて、ＤＵＸ４遺伝子の発現を抑制する方法が報告されている（非特許文献２）が、該レンチウイルスを調製するのは煩雑であり、また必要とされる全身の筋肉へ送達することは困難である。さらに、四頭筋や僧帽筋細胞でのｉｎｖｉｔｒｏでの遺伝子抑制作用は２１％、４４％の残存活性があり、十分な効果とはいえない。
【０００７】
複数のＤＵＸ４に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを連結した化合物が報告されている（特許文献２）が、修飾オリゴヌクレオチドではなく、またその阻害効果は十分とはいえない。
【０００８】
ＤＵＸ４ｍＲＮＡのスプライシング部位に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物が報告されている（特許文献３）が、これらの化合物はイントロンを含むプレｍＲＮＡ選択的であるため成熟ｍＲＮＡに対しては阻害効果が弱く、またＬｉｐｏｆｅｃｔｉｏｎ法によるノックダウンのため、生体へ投与することは困難である。
【０００９】
現在行われているＦＳＨＤ治療法としては、対症療法としてのリハビリテーション（ストレッチや運動）、ＮＳＡＩＤｓの投与、呼吸ケアなどであるが、効果は不十分で患者の負担は大きい。したがって、ＦＳＨＤを処置するための化合物、組成物および方法を提供することが、本明細書における目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
国際公開第２０１３／０１６３５２号
国際公開第２０１７／００７８８６号
米国公開第２０１２／０２２５０３４号
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

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