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公開番号2025090635
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-17
出願番号2025030716,2022098210
出願日2025-02-27,2017-05-26
発明の名称合成メッセンジャーRNAによる原発性繊毛機能不全症の治療
出願人トランスクリプティクス・インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/7115 20060101AFI20250610BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】選択されたタンパク質をコードすることができるポリリボヌクレオチドおよびそれを含む組成物を提供する。
【解決手段】コイルドコイルドメイン含有39(CCDC39)ポリペプチドに少なくとも95%同一のポリペプチドをコードする核酸構築物を含む組成物であって、カチオン性脂質;融合誘導性脂質;コレステロール;およびポリエチレングリコール(PEG)脂質を含み、前記核酸構築物は1‐メチルプソイドウリジンを含む、前記組成物である。前記組成物は、上皮細胞にコイルドコイルドメイン含有39(CCDC39)ポリペプチドに少なくとも95%同一のポリペプチドを送達するための組成物である。
【選択図】図3
特許請求の範囲【請求項１】
原発性繊毛機能不全症を有しているまたは有する危険性がある被験体を治療する方法で
あって、軸糸ダイニン中間鎖１タンパク質またはその変異体をコードする核酸構築物を含
む組成物を前記被験体に投与することを含み、前記核酸構築物が、前記被験体の細胞内で
の前記軸糸ダイニン中間鎖１タンパク質またはその変異体の異種発現または増強された発
現を提供するコドンを含み、それによって原発性繊毛機能不全症を有しているまたは有す
る危険性がある前記被験体を治療する、方法。
続きを表示（約 850 文字）【請求項２】
前記核酸構築物が相補的デオキシリボ核酸構築物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記核酸構築物が、軸糸ダイニン中間鎖１タンパク質またはその変異体をコードする前
記コドンを含まない核酸構築物を含む組成物に曝露された細胞内のレベルと比較して、軸
糸ダイニン中間鎖１タンパク質またはその変異体を少なくとも約１．５倍増加したレベル
でコードする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記倍数が少なくとも約５である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記構築物の前記コドンが、哺乳動物の軸糸ダイニン中間鎖１ｍＲＮＡと少なくとも
７０％相同である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記構築物の前記コドンが、ヒトの軸糸ダイニン中間鎖１ｍＲＮＡと少なくとも７０
％相同である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記構築物が、前記軸糸ダイニン中間鎖１をコードする前記コドン配列に隣接する３’
または５’非コード領域を含み、前記非コード領域が前記被験体の細胞内での前記タンパ
ク質の発現を増強する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記構築物が、前記軸糸ダイニン中間鎖１をコードする前記コドン配列に隣接する３’
非コード領域を含み、前記３’非コード領域が３’キャップ非依存性翻訳エンハンサー（
３’－ＣＩＴＥ）を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記コドン配列と前記３’非コード領域または前記５’非コード領域との間に少なくと
も１つの中間配列領域をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記コドン配列がオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）配列を含む、請求項７に記
載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本発明者らが３５Ｕ．Ｓ．
Ｃ．§１２０の下で優先権を主張する、２０１６年５月２７日に出願された米国仮特許出
願第６２／３４２，７８４号の継続出願である。
続きを表示（約 6,000 文字）【背景技術】
【０００２】
メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）は、各々が糖、リン酸塩および塩基からなる多数の
連結したヌクレオチドを含むポリマーである。各ｍＲＮＡポリマーは、ヌクレオチド鎖に
沿って遺伝情報を保管する。メッセンジャーＲＮＡポリマーは、遺伝情報を細胞の核内の
ＤＮＡからタンパク質が作られる細胞質へと伝達する。ｍＲＮＡ中のヌクレオチドの各ト
リプレットはコドンと呼ばれ、各々のコドンは翻訳されたタンパク質中のアミノ酸の同一
性を規定する。
【０００３】
細胞はまた、外因性ＲＮＡを取り込んで翻訳することもできるが、効率的な取込みと翻
訳には多くの因子が影響を及ぼす。例えば、免疫系は、多くの外因性ＲＮＡを異物として
認識し、それらのＲＮＡを不活性化することを目的とする応答を誘発する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、選択されたタンパク質をコードすることができるポリリボヌクレオチドおよ
びそれを含む組成物を提供する。一部の場合には、本開示は、原発性繊毛機能不全症を有
しているまたは有する危険性がある被験体を治療する方法を提供し、この方法は、軸糸ダ
イニン中間鎖１タンパク質またはその変異体をコードする核酸構築物を含む組成物を被験
体に投与し、それによって原発性繊毛機能不全症を有しているまたは有する危険性がある
被験体を治療することを含み、この核酸構築物は、被験体の細胞内での軸糸ダイニン中間
鎖１タンパク質またはその変異体の異種発現または増強された発現を提供するコドンを含
む。核酸構築物は、例えば相補的デオキシリボ核酸ＤＮＡ鋳型であり得る。核酸構築物は
、軸糸ダイニン中間鎖１タンパク質またはその変異体をコードするコドンを含まない核酸
構築物を含む組成物に曝露された細胞内のレベルと比較して、軸糸ダイニン中間鎖１タン
パク質またはその変異体を少なくとも約１．５倍、少なくとも約５倍または別の適切な量
の倍数だけ高いレベルでコードし得る。一部の場合には、構築物のコドンは、ヒトなどの
哺乳動物の軸糸ダイニン中間鎖１ｍＲＮＡと少なくとも７０％相同である。
【０００５】
一部の場合には、構築物は、軸糸ダイニン中間鎖１をコードするコドン配列に隣接する
５’および／または３’非翻訳領域（ＵＴＲ）を含み、この（１または複数の）非翻訳領
域は、被験体の細胞内でのタンパク質の発現を増強する。３’非コード領域は、３’キャ
ップ非依存性翻訳エンハンサー（３’－ＣＩＴＥ）を含み得る。一部の場合には、３’非
コード領域はまた、コドン配列と３’非コード領域もしくは５’非コード領域との間の少
なくとも１つの中間配列領域、またはヒストンタンパク質のヌクレオチド配列に由来する
３’ステムループ領域も含み得る。一部の場合には、コドン配列はオープンリーディング
フレーム（ＯＲＦ）を含む。コドン配列（例えばＯＲＦ）に隣接する３’非コード領域は
、ポリアデノシン尾部を含んでもよく、ポリアデノシン尾部のアデノシンの数は、軸糸ダ
イニン中間鎖１ｍＲＮＡの翻訳効率を改善し、半減期を延長させる。一部の場合には、
ポリアデノシン尾部の長さは多くとも２００のアデノシンである。ポリアデノシン尾部は
、ある割合の化学修飾されたヌクレオチドを含み得る。一部の場合には、ポリアデノシン
尾部のヌクレオチドの２０％未満が化学修飾されている。一部の場合には、構築物中の軸
糸ダイニン中間鎖１をコードするヌクレオチドの３０％未満が化学修飾されている。ヌク
レオチドが化学修飾されたヌクレオチドを含む場合、化学修飾されたヌクレオチドは、プ
ソイドウリジン、１－メチルプソイドウリジン、２－チオウリジン、５－ヨードウリジン
、５－メチルウリジン、５－メチルシチジンおよび５－ヨードシチジンからなる群より選
択され得る。一部の場合には、化学修飾されたヌクレオチドは１－メチルプソイドウリジ
ンである。一部の場合には、修飾されたヌクレオチドはプソイドウリジンである。別の場
合には、修飾ヌクレオチドは、１－メチルプソイドウリジンとプソイドウリジンの組み合
わせである。原発性繊毛機能不全症を有しているまたは有する危険性がある被験体を治療
するためのポリリボヌクレオチドを含む組成物に加えて、一部の場合には、本開示は、ア
ルマジロリピート含有４（ＡＲＭＣ４）、２１番染色体オープンリーディングフレーム５
９（Ｃ２１ｏｒｆ５９）、コイルドコイルドメイン含有１０３（ＣＣＤＣ１０３）、コイ
ルドコイルドメイン含有１１４（ＣＣＤＣ１１４）、コイルドコイルドメイン含有３９（
ＣＣＤＣ３９）、コイルドコイルドメイン含有４０（ＣＣＤＣ４０）、コイルドコイルド
メイン含有６５（ＣＣＤＣ６５）、サイクリンＯ（ＣＣＮＯ）、ダイニン（軸糸）アセン
ブリ因子１（ＤＮＡＡＦ１）、ダイニン（軸糸）アセンブリ因子２（ＤＮＡＡＦ２）、ダ
イニン（軸糸）アセンブリ因子３（ＤＮＡＡＦ３）、ダイニン（軸糸）アセンブリ因子５
（ＤＮＡＡＦ５）、軸糸ダイニン重鎖１１（ＤＮＡＨ１１）、軸糸ダイニン重鎖５（ＤＮ
ＡＨ５）、軸糸ダイニン重鎖６（ＤＮＡＨ６）、軸糸ダイニン重鎖８（ＤＮＡＨ８）、軸
糸ダイニン中間鎖２（ＤＮＡＩ２）、軸糸ダイニン軽鎖１（ＤＮＡＬ１）、ダイニン調節
複合体サブユニット１（ＤＲＣ１）、失読症感受性１候補物１（ＤＹＸ１Ｃ１）、成長停
止特異的８（ＧＡＳ８）、軸糸中心対装置タンパク質（ＨＹＤＩＮ）、ロイシンリッチリ
ピート含有６（ＬＲＲＣ６）、ＮＭＥ／ＮＭ２３ファミリーメンバー８（ＮＭＥ８）、口
・顔・指症候群１（ＯＦＤ１）、網膜色素変性症ＧＴＰアーゼ調節因子（ＲＰＧＲ）、ラ
ジアルスポークヘッド１ホモログ（クラミドモナス（Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ））（
ＲＳＰＨ１）、ラジアルスポークヘッド４ホモログＡ（クラミドモナス）（ＲＳＰＨ４Ａ
）、ラジアルスポークヘッド９ホモログ（クラミドモナス）（ＲＳＰＨ９）、精子関連抗
原１（ＳＰＡＧ１）およびジンクフィンガーＭＹＮＤ型含有１０（ＺＭＹＮＤ１０）から
なる群より選択されるタンパク質をコードする少なくとも１つの追加核酸構築物を含む組
成物をさらに提供する。
【０００６】
本開示は、軸糸ダイニン中間鎖１をコードする核酸構築物を含む組成物を提供し、この
核酸構築物は、原発性繊毛機能不全症を有しているまたは有する危険性がある被験体の細
胞内での軸糸ダイニン中間鎖１タンパク質またはその変異体の異種発現または増強された
発現を提供するコドンを含む。本明細書に記載の組成物は、少なくとも４の、修飾ポリリ
ボヌクレオチドのリン酸基のモル数に対するカチオン性ポリマーのアミン基のモル数の比
を含み得る。一部の場合には、組成物は、ナノ粒子またはナノカプセルに製剤化される。
別の場合には、組成物は、カチオン性脂質、カチオン性ポリマーまたはナノエマルジョン
に製剤化される。組成物は、被験体への投与用に製剤化され得る。組成物中の核酸構築物
は、原発性繊毛機能不全症を有しているまたは有する危険性がある被験体の細胞内での軸
糸ダイニン中間鎖１タンパク質またはその変異体の異種発現または増強された発現を提供
するコドンを含み得る。一部の場合には、軸糸ダイニン中間鎖１をコードするリボヌクレ
オチドの３０％未満が化学修飾されたヌクレオチドである。一部の場合には、構築物のコ
ドンは、ヒトなどの哺乳動物の軸糸ダイニン中間鎖１ｍＲＮＡと少なくとも７０％相同
である。一部の場合には、構築物は、軸糸ダイニン中間鎖１をコードするコドン配列に隣
接する５’または３’非コード領域を含み、この非コード領域は、被験体の細胞内でのタ
ンパク質の発現を増強する。別の場合には、構築物は、軸糸ダイニン中間鎖１をコードす
るコドン配列に隣接する３’非コード領域を含み、この３’非コード領域は、３’キャッ
プ非依存性翻訳エンハンサー（３’－ＣＩＴＥ）を含む。３’非コード領域は、ヒストン
タンパク質のヌクレオチド配列に由来する３’ステムループ領域を含み得る。３’非コー
ド領域は、転移関連肺腺癌転写物１（ＭＡＬＡＴ１）のヌクレオチド配列に由来する３’
三重らせん構造を含み得る。コドン配列に隣接する３’非コード領域は、ポリアデノシン
尾部を含んでもよく、ポリアデノシン尾部のアデノシンの数は、軸糸ダイニン中間鎖１タ
ンパク質の翻訳効率を改善する。一部の場合には、ポリアデノシン尾部のアデノシンの数
は、軸糸ダイニン中間鎖１タンパク質の半減期を改善する。一部の場合には、ポリアデノ
シン尾部の長さは多くとも２００のアデノシンである。一部の場合には、ある割合のポリ
アデノシン尾部は、化学修飾されたヌクレオチドを含む。一部の場合には、ポリ（Ａ）尾
部のアデノシンの２０％未満が修飾されている。一部の場合には、構築物は、ある割合の
化学修飾されたヌクレオチドを含む。一部の場合には、軸糸ダイニン中間鎖１をコードす
るヌクレオチドの３０％未満が化学修飾されている。化学修飾されたヌクレオチドが存在
する場合、それらは、プソイドウリジン、１－メチルプソイドウリジン、５－メトキシウ
リジン、２－チオウリジン、５－ヨードウリジン、５－メチルウリジン、５－メチルシチ
ジン、２’－アミノ－２’－デオキシシチジン、２’－フルオロ－２’－デオキシシチジ
ンおよび５－ヨードシチジンからなる群より選択され得る。一部の場合には、化学修飾さ
れたヌクレオチドは、プソイドウリジンまたは１－メチルプソイドウリジンである。一部
の場合には、組成物は、少なくとも１つの追加の核酸構築物をさらに含む。この少なくと
も１つの追加の核酸構築物は、アルマジロリピート含有４（ＡＲＭＣ４）、２１番染色体
オープンリーディングフレーム５９（Ｃ２１ｏｒｆ５９）、コイルドコイルドメイン含有
１０３（ＣＣＤＣ１０３）、コイルドコイルドメイン含有１１４（ＣＣＤＣ１１４）、コ
イルドコイルドメイン含有３９（ＣＣＤＣ３９）、コイルドコイルドメイン含有４０（Ｃ
ＣＤＣ４０）、コイルドコイルドメイン含有６５（ＣＣＤＣ６５）、サイクリンＯ（ＣＣ
ＮＯ）、ダイニン（軸糸）アセンブリ因子１（ＤＮＡＡＦ１）、ダイニン（軸糸）アセン
ブリ因子２（ＤＮＡＡＦ２）、ダイニン（軸糸）アセンブリ因子３（ＤＮＡＡＦ３）、ダ
イニン（軸糸）アセンブリ因子５（ＤＮＡＡＦ５）、軸糸ダイニン重鎖１１（ＤＮＡＨ１
１）、軸糸ダイニン重鎖５（ＤＮＡＨ５）、軸糸ダイニン重鎖６（ＤＮＡＨ６）、軸糸ダ
イニン重鎖８（ＤＮＡＨ８）、軸糸ダイニン中間鎖２（ＤＮＡＩ２）、軸糸ダイニン軽鎖
１（ＤＮＡＬ１）、ダイニン調節複合体サブユニット１（ＤＲＣ１）、失読症感受性１候
補物１（ＤＹＸ１Ｃ１）、成長停止特異的８（ＧＡＳ８）、軸糸中心対装置タンパク質（
ＨＹＤＩＮ）、ロイシンリッチリピート含有６（ＬＲＲＣ６）、ＮＭＥ／ＮＭ２３ファミ
リーメンバー８（ＮＭＥ８）、口・顔・指症候群１（ＯＦＤ１）、網膜色素変性症ＧＴＰ
アーゼ調節因子（ＲＰＧＲ）、ラジアルスポークヘッド１ホモログ（クラミドモナス）（
【０００７】
本開示はまた、被験体への投与用に製剤化される核酸構築物、ベクターまたは単離され
た核酸も提供する。一部の場合には、製剤は、軸糸ダイニン中間鎖１をコードする核酸構
築物の治療有効量を含む。核酸構築物は、軸糸ダイニン中間鎖１タンパク質もしくはその
変異体、または上記の追加の核酸構築物のいずれか１つをコードするｃＤＮＡ構築物であ
り得る。一部の場合には、本開示は、軸糸ダイニン中間鎖１をコードする核酸構築物を含
む組成物を提供し、この核酸構築物は、配列番号１４～１６のいずれか１つを含む。一部
の場合には、本開示は、軸糸ダイニン重鎖５をコードする核酸構築物を含む組成物を提供
し、この核酸構築物は、配列番号１７～１８のいずれか１つを含む。
【０００８】
本開示のさらなる態様および利点は、本開示の例示的な実施形態のみを示し、説明する
、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかになるであろう。理解されるように、本
開示は、他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、全て本開示から逸脱
することなく、種々の明白な点において変更することができる。したがって、図面および
説明は、本質的に例示的であるとみなされるべきであり、限定的とみなされるべきではな
い。
【０００９】
参照による組み込み
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許ま
たは特許出願が、参照により組み込まれることが具体的および個別に示されているのと同
程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１０】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の原理
が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明および添付の図面を参照する
ことにより、本発明の特徴および利点のより良い理解が得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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