特許ウォッチ

公開番号2025060975
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2024232815,2023129979
出願日2024-12-27,2014-04-17
発明の名称19-ノルC3,3-ジ置換C21-N-ピラゾリルステロイドおよびその使用方法
出願人セージセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07J 43/00 20060101AFI20250403BHJP(有機化学)
要約【課題】19-ノルC3,3-ジ置換C21-N-ピラゾリルステロイドおよびその使用方法を提供すること。
【解決手段】式(I):
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025060975000129.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">42</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">63</com:WidthMeasure> </com:Image>
の19-ノルC3,3-ジ置換C21-ピラゾリルステロイド、およびその薬学的に受容可能な塩が提供される。このような化合物は、種々のCNS関連状態の予防および処置、例えば、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、ならびに耳鳴の処置のために有用であると考えられる。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
痙攣。

発明の詳細な説明【背景技術】
【０００１】
発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ－７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ
＋
、Ｎａ
＋
、Ｃｌ
－
、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（－７０ｍＶから－５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ
＋
イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
続きを表示（約 4,300 文字）【０００２】
ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒レベル）は低下する。
【０００３】
ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている（Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７－３５６（１９９１））。
【０００４】
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α－ヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オンおよび３α－２１－ジヒドロキシ－５－還元型プレグナン－２０－オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３２：１００４－１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７））。
【０００５】
卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，ＡｃｔａＯｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９－２４（１９８５）；Ｐｆａｆｆ，Ｄ
．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２１９：８０８－８１４（１９８３）；Ｇｙｅｒｍｅｋら，ＪＭｅｄＣｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４－２２７（１９８７））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ
ＳｙｎｄｒｏｍｅａｎｄＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅＴｈｅｒａｐｙ，第２版，ＣｈｉｃａｇｏＹｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。ＰＭＳを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
【０００６】
類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性のてんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する（すなわち、月経てんかん）（Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５－１２３７（１９５６））。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された（Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７－５１（１９８６））。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８－２０（１９８３））。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された（Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５－７１９（１９５１））。
【０００７】
また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ（ＰＮＤ）である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および神経過敏（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）も伴う。ＰＮＤに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの高い発生頻度を示す（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，ＰｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌＳｙｎｄｒｏｍｅａｎｄＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅＴｈｅｒａｐｙ，第２版，ＣｈｉｃａｇｏＹｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。
【０００８】
まとめると、これらの知見は、月経てんかん、ＰＭＳおよびＰＮＤに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割を暗示している。低レベルのプロゲステロンとＰＭＳ、ＰＮＤおよび月経てんかんに関連する症候との相関（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，ＪＰｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８－２０（１９８３））；Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，ＰｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌＳｙｎｄｒｏｍｅａｎｄＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅＴｈｅｒａｐｙ，第２版，ＣｈｉｃａｇｏＹｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した（Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｃａｔａｍｅｎｉａｌｅｐｉｌｅｐｓｙ」，ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＥｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈＥｐｉｌｅｐｓｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｙｍｐｏｓｉｕｍ，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９－２８２およびＤａｌｔｏｎ，Ｋ．，ＰｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌＳｙｎｄｒｏｍｅａｎｄＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅＴｈｅｒａｐｙ，第２版，ＣｈｉｃａｇｏＹｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、ＰＭＳの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない（Ｍａｄｄｏ
ｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３－５８１（１９８６）；Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．ＭｅｄＪ２９０：１６－１７（１９８６））。
【０００９】
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７－３５６（１９９１）
Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ２３２：１００４－１００７（１９８６）
Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７）
Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，ＡｃｔａＯｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９－２４（１９８５）
Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２１９：８０８－８１４（１９８３）
Ｇｙｅｒｍｅｋら，ＪＭｅｄＣｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）
Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４－２２７（１９８７）
Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，ＰｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌＳｙｎｄｒｏｍｅａｎｄＰｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅＴｈｅｒａｐｙ，第２版，ＣｈｉｃａｇｏＹｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４）
Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５－１２３７（１９５６）
Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７－５１（１９８６）
Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８－２０（１９８３）
Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５－７１９（１９５１）
Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｃａｔａｍｅｎｉａｌｅｐｉｌｅｐｓｙ」，ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＥｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈＥｐｉｌｅｐｓｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｙｍｐｏｓｉｕｍ，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９－２８２
Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３－５８１（１９８６）
Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．ＭｅｄＪ２９０：１６－１７（１９８６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許