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公開番号2025060608
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-04-10
出願番号2024207821,2023047476
出願日2024-11-28,2019-03-22
発明の名称N-(3-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)ベンズアミド誘導体
出願人ノバルティスアーゲー
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 519/00 20060101AFI20250403BHJP(有機化学)
要約【課題】ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される症状、疾患及び障害の処置における化合物を提供する。
【解決手段】式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、その化合物の調製における中間体、その化合物を含む医薬組成物及び疾患の処置におけるその化合物の使用を提供する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）
TIFF
2025060608000123.tif
73
170
（式中、
Ｒ
１
、Ｒ
１ａ
、Ｒ
２
及びＲ
２ａ
は、各存在において独立して、Ｈ及びＦから選択され；
Ｒ
６
は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ
７
は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ
３
、－ＯＣＨ
３
及び－ＯＣＨ
２
ＣＨ
３
から選択され；
Ｘ
１
は、式（Ａ）又は（Ｂ）：
TIFF
2025060608000124.tif
19
170
の基であり、式中、
＊
Ｘ
１ａ
は、
＊
－（ＣＨ
２
）
１～３
－及び
＊
－ＣＨ
２
Ｃ（ＣＨ
３
）
２
－から選択され、
ここで、
＊
は、式（Ｉ）におけるＸ
１ａ
基のフェニル環への付着点を示し；
＊
Ｘ
１ｂ
は、
＊
－Ｏ－、
＊
－ＯＣＨ
２
－及び
＊
－ＣＨ
２
Ｏ－から選択され、ここで、
＊
は、式（Ｉ）におけるＸ
１ｂ
基のフェニル環への付着点を示し；
Ｘ
２ａ
は、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）及び（Ｇ）：
TIFF
2025060608000125.tif
54
170
から選択され、式中、
＊＊
は、Ｘ
１ａ
への付着点を示し；
Ｘ
２ｂ
は、式（Ｅ１）及び式（Ｆ１）：
続きを表示（約 3,000 文字）【請求項２】
式（Ｉａ）
TIFF
2025060608000127.tif
75
170
の、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ
６
は、Ｈである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ
７
は、－ＯＣＨ
３
である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学
的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ
１
は、式（Ａ）：
TIFF
2025060608000128.tif
16
170
の基であり、及びＸ
２ａ
は、式（Ｃ）、（Ｅ）及び（Ｆ）：
TIFF
2025060608000129.tif
49
170
（式中、
＊＊
は、Ｘ
１ａ
への付着点を示す）
から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され
る塩。
【請求項６】
Ｘ
１
は、
TIFF
2025060608000130.tif
78
170
（式中、
＊
は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）におけるフェニル環に付着される原子を示す）
から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され
る塩。
【請求項７】
ｒａｃ－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリ
ミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－７－（ヒドロキシメチル）－
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２
－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリ
ミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－７－（ヒドロキシメチル）－
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２
－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリ
ミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－７－（ヒドロキシメチル）－
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピ
ロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２
－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－
１（２Ｈ）－イル）－４－エトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウン
デカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプ
ロパン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（６－（４－（２－（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジ
ン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウ
ンデカン－３－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４
－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシ
プロパン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（６－（４－（（（１－（２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒド
ロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロベンゾイル）ピペリジン－４－イル）
エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－４
－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリ
ミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）メチル
）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－４－（２－ヒドロ
キシプロパン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリ
ミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキシ
）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－４－（２－ヒドロ
キシプロパン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（６－（４－（（９－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－
１（２Ｈ）－イル）－４－メトキシベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウン
デカン－３－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－
イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプ
ロパン－２－イル）ベンズアミド、
Ｎ－（３－（６－（４－（２－（４－（（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロ
ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－メチルベンゾイル）ピペリジン－４－イル）オキ
シ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－フルオロ－４－（２－ヒド
ロキシプロパン－２－イル）ベンズアミド、
【請求項８】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以
上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１つ以
上の治療的に活性な薬剤を含む組合せ。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学
的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ－（３－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル
）ベンズアミド誘導体、その調製、それを含む医薬組成物並びにブルトン型チロシンキナ
ーゼによって媒介される症状、疾患及び障害の処置におけるその使用に関する。
続きを表示（約 3,400 文字）【背景技術】
【０００２】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナリングにつ
いての臨界ノードであり、且つ癌内の重要な標的である。多くの癌及びリンパ腫は、ＢＴ
Ｋを発現し、且つＢＴＫ機能に依存する。また、腫瘍浸潤Ｂ細胞におけるＢＣＲシグナリ
ングは、固形癌の腫瘍促進微環境に関係していた（Ｊ．Ａ．ＢｕｒｇｅｒａｎｄＡ．
Ｗｉｅｓｔｎｅｒ，ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ２０１８，１８，１４８）。インヒ
ビタ、特にシステイン－４８１を介してＢＴＫに不可逆的に結合するインヒビタを用いた
ＢＴＫの薬理学的阻害が戦略として確立されており、ＢＴＫは、分子イブルチニブの主要
な標的である（Ｊ．Ａ．ＢｕｒｇｅｒａｎｄＪ．Ｊ．Ｂｕｇｇｙ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ
ａｎｄＬｙｍｐｈｏｍａ２０１３，５４，２３８５）。これは、いくつかの癌の処
置について示されており（Ｃ－ＳＬｅｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ２０１６，２２，９２－１０４．Ｖ．Ｋａｕｒ＆Ａ．Ｓｗａｍｉ
，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１７，９６，１１７５）、且つ少なくとも１つの以前の
処置を受けたマントル細胞リンパ腫の患者の処置について示されているアカラブルチニブ
についても示されている（ＷａｎｇＭｅｔａｌ，Ｌａｎｃｅｔ２０１８，３９１
，Ｉｓｓｕｅ１０１２１，６５９－６６７）。
【０００３】
また、ＢＴＫは、自己免疫疾患において必須の役割を果たしている。ＢＴＫ欠損マウス
は、慢性関節リウマチ（Ｌ．ＪａｎｓｓｏｎａｎｄＲ．Ｈｏｌｍｄａｈｌ，Ｃｌｉｎ
ｉｃａｌａｎｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１９９３，９４
，４５９；Ｌ．Ｅ．Ｎｙｈｏｆｆｅｔａｌ，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏ
ｌ．２０１６，６８，１８５６）、全身エリテマトーデス（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ｊ
．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８２，７０，５８７－５９７）並び
にアレルギー性疾患及びアナフィラキシー（Ｈａｔａ，Ｄ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．
Ｍｅｄ．１９９８，１８７，１２３５－１２４７）についての標準的な臨床前モデルで保
護されるため、ＢＴＫの薬理学的阻害は、免疫不全の処置に有用であり得る。
【０００４】
上述に鑑みて、ＢＴＫのモジュレータは、癌等の増殖性障害及び免疫（例えば、自己免
疫）障害の処置に有用であり得る。
【０００５】
ＢＴＫ依存性疾患、特に現在利用可能な薬物に耐性を示すか又は十分に反応しないもの
を処置する新しい薬物が必要とされている。
【０００６】
ＢＴＫタンパク質の分解を誘導することによってＢＴＫタンパク質を減らすか又は除去
するように設計された分子（以下では「ＢＴＫディグレーダ」と記載する）は、広範なＢ
ＴＫ媒介疾患、例えば増殖性障害（癌等）及び免疫不全を処置するのに有効であり得る。
更に、ＢＴＫディグレーダは、不可逆性のＢＴＫインヒビタ（ＢＴＫに共有結合する）に
対する耐性の状況で有効であり得る。耐性は、例えば、システイン－４８１のセリンへの
突然変異（又は他のアミノ酸置換）により生じ得る。
【０００７】
ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標として、以下に限定されないが、造血起源の
癌、例えばホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞
白血病、組織球性新生物、樹枝状新生物、Ｂ細胞新生物、例えば慢性リンパ性白血病（Ｃ
ＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）、ワルデンシ
ュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、
濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽細胞大細胞型リンパ腫、
リヒター症候群、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性多発性骨髄腫及び続発性多発性
骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、
形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節点辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫
、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、脈管内大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、原発性滲
出性リンパ腫、リンパ腫肉芽腫症並びに急性リンパ芽球性白血病が挙げられる。
【０００８】
また、ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標として、以下に限定されないが、自己
免疫障害、例えば慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、アレルギー性疾患、アナフ
ィラキシー及び炎症症状が挙げられる。更に、ＢＴＫディグレーダについての潜在的指標
として、慢性移植片対宿主疾患（ｃＧｖＨＤ）及び免疫グロブリン軽鎖アミロイド症（Ａ
Ｌ）が挙げられる。
【０００９】
潜在的治療アプローチとしてのタンパク質標的の誘導される分解の原理は、例えば、Ｃ
．Ｍ．Ｃｒｅｗｓ，２０１８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６１（２），４０３－４０４及
びその中の引用文献中に記載されている。イブルチニブ下部構造をＢＴＫ結合部分として
組み込み、且つ分解のためのＥ３ユビキチンリガーゼＩＡＰへの標的タンパク質の動員の
ためにＥ３リガーゼＩＡＰ結合部分を組み込むＢＴＫディグレーダ分子は、国際公開第２
０１６／１６９９８９号パンフレットにおいて第１２頁に記載されている。２つの構造的
に異なる部分をＢＴＫ結合構成要素として組み込む２つの更なるＢＴＫディグレーダ分子
は、Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．，２０１８，ＣｅｌｌＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇ
ｙ２５，８８－９９に記載されている。その刊行物に記載される分子は、ユビキチン化
及びそれに伴う分解のための、セレブロン（ＣＲＢＮ）を含むＥ３リガーゼ複合体へのＢ
ＴＫの動員のために免疫調節性イミド薬物（ＩＭｉＤ）部分（ポマリドミド）を組み込む
。また、Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．に記載されているのは、ＢＴＫを含む複数の標的を分
解させ、且つまたジンクフィンガーＤＮＡ結合タンパク質ＩＫＺＦ１（Ｉｋａｒｏｓ）を
含むある種の非キナーゼ標的を分解させることが報告されている雑多なキナーゼバインダ
に基づく分子（ＴＬ１２－１８６）である。ＩＫＺＦ１及び関連タンパク質ＩＫＺＦ３（
Ａｉｏｌｏｓ）は、ポマリドミド及びレナリドマイドによって分解することが知られてい
る（Ｋｒｏｅｎｋｅ，Ｊ．ｅｔａｌ．２０１４，Ｓｃｉｅｎｃｅ３４３，３０１－３
０５；Ｐｅｔｚｏｌｄｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ２０１６，５３２，１２７－１３
０；Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄｅｔａｌ．，２０１５，ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪｏｕ
ｒｎａｌ，５，ｅ３５４；Ｌｕｅｔａｌ．，２０１４，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３４３，３
０５－３０９；Ｇａｎｄｈｉｅｔａｌ．，２０１４，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．
１６４，８１１－８２１）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、本明細書中で以下に定義されるように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に
許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＢＴＫディグレーダであるため、ＢＴＫ
によって媒介される症状、疾患及び障害の処置に潜在的に有用である。
（【００１１】以降は省略されています）

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