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公開番号2025036439
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-14
出願番号2024210877,2021545273
出願日2024-12-04,2019-10-14
発明の名称ユビキチンプロテオソーム経路を介してBTKを分解するための二官能性化合物
出願人ニューリックスセラピューティクス,インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 401/14 20060101AFI20250306BHJP(有機化学)
要約【課題】ユビキチンプロテオソーム経路を介してBTKを分解するための二官能性化合物に関する。
【解決手段】本発明は、ユビキチンタンパク質分解経路を介してBTKを分解するために有用な化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む薬学的に許容される組成物、及び種々の疾患、状態、又は障害の処置において組成物を使用する方法も提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ａ）
TIFF
2025036439000579.tif
39
170
（式中、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり；
Ｄは、結合又は－ＮＨ－であり；
環Ａは、フェニル、９～１０員の二環式アリール、５～６員の部分若しくは完全不飽和単環式複素環、又は９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、環Ａの前記単環式複素環及び二環式ヘテロアリールはそれぞれ、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～３個のへテロ原子を有し、環Ａは、任意選択的に且つ独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ
２
、及び任意選択的に置換されたＣ
１～６
アルキルから選択される３個までの置換基によって置換されており；
環Ｂは、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクロアルキル、又は８～１０員のスピロ二環式複素環であり、環Ｂは任意選択的に置換されており、環Ｂの前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～３個のへテロ原子を有し；
Ｌは、－Ｘ
１
－Ｘ
２
－Ｘ
３
－Ｘ
４
－Ｘ
５
－であり；
Ｘ
１
は、結合、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
）
ｍ
－、－Ｏ（Ｃ
６
Ｈ
４
）－、－（Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
）
ｍ
－、－Ｃ
１～５
アルキル－、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１～３個のへテロ原子を有する７～１２員のスピロ若しくは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１～２個のへテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ
１
の前記単環式及び二環式ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、－ＣＨ
３
によって任意選択的に置換されており；
Ｘ
２
は、結合、－（Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
）
ｎ
－、－（ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－Ｏ）
ｎ
－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ
１～５
アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１～２個のへテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ
３
は、結合、－Ｃ
１～８
アルキル－、－Ｃ≡Ｃ－、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
）
ｐ
－、－（ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－Ｏ）
ｐ
－、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個のへテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ
３
によって任意選択的に置換されており；
Ｘ
４
は、結合、－ＣＨ
２
－ＣＨ
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
環Ｂが、１～２個の窒素原子を有する任意選択的に置換された５～６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ｂが、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のへテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ｂが、
TIFF
2025036439000582.tif
58
170
であり、ここで、Ｒ
１０
が、
TIFF
2025036439000583.tif
22
170
であり、且つＲ
１
がＣ
１～４
アルキル基である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ｂが、
TIFF
2025036439000584.tif
54
170
であり、ここで、Ｒ
１０
が、
TIFF
2025036439000585.tif
24
170
である、請求項１又は４に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ｂが、
TIFF
2025036439000586.tif
26
170
である、請求項４又は５に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ
１０
が、
TIFF
2025036439000587.tif
21
170
である、請求項４～６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａが、
TIFF
2025036439000588.tif
38
170
であり、ここで、環Ａ’は、それが縮合されるフェニル環と一緒に９～１０員の二環式アリール又は９～１０員の二環式ヘテロアリールを形成し、前記二環式ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～３個のへテロ原子を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項９】
環Ａが、
TIFF
2025036439000589.tif
19
170
である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ
１
、Ｘ
２
、及びＸ
５
の少なくとも１つが、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、又は－ＣＨ
２
－である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001] 本ＰＣＴ出願は、２０１８年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／７４５，７８６号；２０１８年１１月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／７６７，８１９号；２０１９年４月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８３６，３９８号；２０１９年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／８８７，８１２号；及び２０１９年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９０１，９８４号の利益を主張する。これらの文献のそれぞれは、参照によってその全体が本明細書に援用される。
続きを表示（約 3,800 文字）【０００２】
発明の分野
[0002] 本発明は、標的ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）をタンパク質分解するための新規の二官能性化合物と、ＢＴＫにより調節される疾患を処置するための方法とを提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
[0003] Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達は、Ｂ細胞の発生、並びに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達及び生存を制御する。ＢＣＲシグナル伝達経路の誤制御は、Ｂ細胞機能が関わる多数の疾患徴候に関連し、Ｂ細胞及びＢＣＲシグナル伝達を標的にすることは、明白な治療可能性を有する（Woyach, et al.; Blood. 120(6); 1175-1184. 2012）。例えば、ＣＤ２０を標的にするモノクローナル抗体によるＢ細胞の欠乏は、Ｂ細胞悪性腫瘍並びに自己免疫性疾患及び炎症性疾患の処置において有意な効果を有する（Cang, et al.; J Hematolo Oncol. 5; 64, 2012）。
【０００４】
[0004] ＢＴＫはキナーゼのＴＥＣファミリーのメンバーであり、ＢＣＲ経路において極めて重要なシグナル伝達ハブである。ＢＴＫの突然変異は、Ｂ細胞の成熟が損なわれて免疫グロブリン産生の低下が生じるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を引き起こす（Hendriks, et al.; Expert Opin Ther Targets 15; 1002-1021, 2011）。Ｂ細胞のシグナル伝達及び機能におけるＢＴＫの中心的役割により、ＢＴＫは、Ｂ細胞悪性腫瘍並びに自己免疫性疾患及び炎症性疾患の魅力的な治療標的になる。ＢＴＫの共有結合型阻害薬(covalent inhibitor)であるイブルチニブは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）及び他のＢ細胞悪性腫瘍、並びに移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を処置するために認可されている（Miklos, et al.; Blood. 120(21); 2243-2250. 2017）
。現在、イブルチニブ及び第二世代ＢＴＫ阻害薬は、関節リウマチなどの腫瘍及び免疫関連徴候に対して研究されている（Akinleye, et al.; J of Hematolo Oncol. 6: 59, 2013；Liu, et al.; J Pharm and Exper Ther. 338(1): 154-163. 2011；Di Paolo, et al.; Nat Chem Biol. 7(1): 41-50. 2011）。
【０００５】
[0005] 化学量論的な阻害の代替手段として、ＢＴＫのタンパク質分解は、ＢＣＲシグナル伝達を効果的に遮断することによりＢ細胞機能に劇的な結果をもたらし得る。ＢＴＫタンパク質の除去は、ＢＴＫキナーゼ活性、並びにＢＴＫの任意のタンパク質相互作用又は足場機能を排除し得る。ＢＴＫの特異的分解は、ＢＴＫをユビキチンリガーゼに補充するためにヘテロ二官能性小分子を使用し、それにより、ＢＴＫのユビキチン化及びプロテアソーム分解を促進することで達成され得る。レナリドミド又はポマリドミドなどのサリドマイド誘導体は、潜在的な基質をユビキチンリガーゼ複合体の成分であるセレブロン（ＣＲＢＮ）に補充するために使用することができる。この独特の治療アプローチは、化学
量論的なＢＴＫ阻害の機序とは異なる、ＢＴＫ活性及びＢＣＲシグナル伝達を妨害するための作用機序を提示し得る。さらに、この分解アプローチは、ＢＴＫＣ４８１Ｓ突然変異型を効果的に標的にし得る。この突然変異は臨床的に観察されており、イブルチニブによる阻害に対する抵抗性を付与する（Woyach, et al.; Blood. 120(6): 1175-1184. 2012）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
[0006] 現在、ユビキチンタンパク質分解経路を介してＢＴＫのタンパク質分解を誘発することができる二官能性分子が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
[0007] 本発明は、ユビキチンタンパク質分解経路を介してＢＴＫのタンパク質分解を誘発する二官能性化合物を提供する。
【０００８】
[0008] 本発明は、式（Ａ）
TIFF
2025036439000001.tif
40
170
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、上記式中、Ｗは、ＣＨ又はＮであり；Ｄは、結合又は－ＮＨ－であり；環Ａは、フェニル、９～１０員の二環式アリール、５～６員の部分若しくは完全不飽和単環式複素環、又は９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、環Ａの単環式複素環及び二環式ヘテロアリールはそれぞれ、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～３個のへテロ原子を有し、環Ａは、任意選択的に且つ独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ
２
、及び任意選択的に置換されたＣ
１～６
アルキルから選択される３個までの置換基によって置換されており；環Ｂは、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクロアルキル、又は８～１０員（例えば、８～９員又は９～１０員）のスピロ二環式複素環であり、環Ｂは任意選択的に置換されており、環Ｂのヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～３個のへテロ原子を有し；Ｌは、－Ｘ
１
－Ｘ
２
－Ｘ
３
－Ｘ
４
－Ｘ
５
－であり；Ｘ
１
は、結合、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
）
ｍ
－、－Ｏ（Ｃ
６
Ｈ
４
）－、－（Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
）
ｍ
－、－Ｃ
１～５
アルキル－、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１～３個のへテロ原子を有する７～１２員のスピロ若しくは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１～２個のへテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ
１
の単環式及び二環式ヘテロシクロアルキルのそれぞれは、－ＣＨ
３
によって任意選択的に置換されており；Ｘ
２
は、結合、－（Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
）
ｎ
－、－（ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－Ｏ）
ｎ
－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ
１～５
アルキル－、４～６員の単環式シクロアルキル、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１～２個のへテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり；Ｘ
３
は、結合、－Ｃ
１～８
アルキル－、－Ｃ≡Ｃ－、４～６員のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
）
ｐ
－、－（ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－Ｏ）
ｐ
－、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個のへテロ原子を有する４～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、－ＣＨ
３
によって任意選択的に置換されており；Ｘ
４
は、結合、－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ
１～４
アルキル－、－（Ｏ－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
）
ｍ
－、５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和炭素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１～３個のへテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和複素環であり；Ｘ
５
は、結合、－Ｃ
１～４
アルキル－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ）－であり；各Ｒは独立して、－Ｈ又は－Ｃ
【０００９】
[0009] いくつかの実施形態において、環Ｂは、１～２個の窒素原子を有する任意選択的に置換された５～６員のヘテロシクロアルキルである。
【００１０】
[0010] いくつかの実施形態において、環Ｂは、Ｎ及びＳから独立して選択される１～２個のへテロ原子を有する任意選択的に置換された５～６員のヘテロアリールである。
（【００１１】以降は省略されています）

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