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公開番号2025026916
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-26
出願番号2024198850,2022210062
出願日2024-11-14,2017-10-11
発明の名称アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法
出願人アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド,ARVINAS OPERATIONS, INC.
代理人個人,個人
主分類C07D 401/04 20060101AFI20250218BHJP(有機化学)
要約【課題】アンドロゲン受容体を分解し、および(阻害する)有用性が見いだされた二機能性化合物を提供する。
【解決手段】E3ユビキチンリガーゼに結合するセレブロンリガンドを1つの末端上に、およびアンドロゲン受容体に結合する部分を他方の末端上に含有し、それによってアンドロゲン受容体をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、アンドロゲン受容体の分解(および阻害)を生じさせる化合物を提供する。前記化合物は、広範な、前記化合物と関連する薬理活性を提示するものであり、当該活性はアンドロゲン受容体の分解/阻害に沿ったものである。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
以下の構造を有する化合物であって：
ABM－L－CLM、
式中、ABMはアンドロゲン受容体（AR）結合部分であり、Lは化学リンカー部分であり、
CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、この場合において前記ABMは、以
下からなる群から選択される構造を含み：
TIFF
2025026916000378.tif
81
142
式中：
Ｗ
1
は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立し
て1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C
1～6
アルキル（任意で置換さ
れる直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C
1～6
アルコキシルで任意で置換される）、
C
1～6
アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意
で置換される）、C
2～6
アルケニル、C
2～6
アルキニル、またはCF
3
により置換され；
Y
1
、Y
2
はそれぞれ独立してNR
Ｙ1
、O、S、SO
2
、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Y
3
、Y
4
、Y
5
はそれぞれ独立して結合、O、NR
Y2
、CR
Ｙ1
R
Y2
、C=O、C=S、SO、SO
2
、ヘテロア
リール、またはアリールであり；
Qは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の環であり、任意で0～6個のR
Q
で置換され、各R
Q
は独立してH、C
1～6
アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ
、C
1～6
アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C
1～6
アルコキシであるか、また
は2個のR
Q
基はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系
を形成し；
R
1
、R
2
、R
a
、R
b
、R
Y1
、R
Y2
は各々独立して、H、C
1～6
続きを表示（約 3,700 文字）【請求項２】
W
1
が、
TIFF
2025026916000379.tif
76
152
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
W
2
が、
TIFF
2025026916000380.tif
36
156
からなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
前記CLMが、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合するイミド、チオイミド、アミド
、またはチオアミドから誘導される化学基を含む、請求項1～3のいずれか1項に記載の化
合物。
【請求項５】
前記化学基がフタルイミド基またはそのアナログもしく誘導体である、請求項4に記載
の化合物。
【請求項６】
前記CLMが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソ
スター、またはその誘導体である、請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
前記CLMが、
TIFF
2025026916000381.tif
149
144
により表される化学構造を有し、
式中、
Wは、CH
2
、CHR、C=O、SO
2
、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
各Xは、O、SおよびH
2
からなる群から独立して選択され；
Yは、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリ
ル、OおよびSからなる群から選択され；
Zは、O、SおよびH
2
からなる群から選択され；
GおよびG’は各々独立して、H、任意で置換される直鎖または分枝鎖アルキル、OH、R’OC
OOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH
2
-ヘテロシクリル、およびR’で任意で置換
されるベンジルからなる群から選択され；
Q
1
、Q
2
、Q
3
、およびQ
4
が各々独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される
基で任意で置換される炭素Cであり；
Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFからなる群から選択され；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO
2
R’、-SO
2
NR’R”、-CR’R”-、-CR’N
R’R”-、-アリール、-ヘタリール、-任意で置換される直鎖もしくは分枝鎖アルキル、-
シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-
OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF
3
、-CN、-NR’SO
2
NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR
’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO
2
)NR’R”、-SO
2
NR’COR”、-NO
2
、-CO
2
R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、
-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF
5
、-R’NR’R”、(-R’O)
n
R”、または、および-OCF
3
からなる
群から選択され；
R’およびR’’は各々独立して、結合、H、任意で置換される直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、または－C(＝O)Rからな
る群から選択され、それら各々が任意で置換され；
TIFF
2025026916000382.tif
4
114
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
R
n
は、官能基または原子であり、
式中、nは、1～10の整数であり、およびここで
nが1の場合、R
【請求項８】
前記CLMまたはULMが、以下により表される化学構造を有し：
TIFF
2025026916000383.tif
34
114
式中：
Wは、CH
2
、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択され；
Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択され；
TIFF
2025026916000384.tif
4
114
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
Rnは、1～4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つ
が改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組
み合わせに共有結合される、請求項1～3または7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
化学構造：ABM-L-CLMを含む二官能性化合物であって、式中、ABMはアンドロゲン受容体
（AR）結合部分であり、Lは存在しない（結合である）か、または化学リンカーであり、
そしてCLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、この部分はイミド、チオ
イミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基であり、ここでABMは以下から
なる群から選択される構造を含み：
TIFF
2025026916000385.tif
80
143
式中：
Ｗ
1
は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立し
て1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C
1～6
アルキル（任意で置換さ
れる直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C
1～6
アルコキシルで任意で置換される）、
C
1～6
アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意
で置換される）、C
2～6
アルケニル、C
2～6
アルキニル、またはCF
3
により置換され；
Y
1
、Y
2
はそれぞれ独立してNR
Ｙ1
、O、Sであり；
Y
3
、Y
4
、Y
5
はそれぞれ独立して結合、O、NR
Y2
、CR
Ｙ1
R
Y2
、C=O、C=S、SO、SO
2
、ヘテロア
リール、またはアリールであり；
Qは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の環であり、任意で0～6個のR
Q
で置換され、各R
Q
は独立してH、C
1～6
アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ
、C
1～6
アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C
1～6
アルコキシであるか、ま
たは2個のR
Q
基はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環
系を形成し；
R
1
、R
2
、R
a
、R
b
、R
Y1
、R
Y2
は各々独立して、H、C
1～6
アルキル（任意で置換される直鎖、
【請求項１０】
W
1
が、
TIFF
2025026916000386.tif
45
135
からなる群から選択される、請求項1～9のいずれか1項に記載の化合物または二官能性化
合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は2016年10月11日に出願された米国仮特許出願第62/406,888号、および2017年7
月3日に出願された米国仮特許出願第62/528,385号の優先権を主張し、それら出願すべて
参照によりその全体ですべての目的に対し本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 3,700 文字）【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記載
本発明は、国立癌研究所（National Cancer Institute）による助成金番号1R44CA20319
9-01に基づく政府支援で行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
参照による組み込み
米国特許出願番号第14/686,640号、2015年4月14日出願、米国特許出願公開第2016/0058
872号として公開。米国特許出願第14/792,414号、2015年7月6日出願、米国特許出願公開
第2015/0291562号として公開。米国特許出願14/371,956号、2014年7月11日出願、米国特
許出願公開第2014/0356322号として公開。米国特許出願第15/074,820号、2016年3月18日
出願、米国特許出願公開第2016/0272639号として公開。これら特許出願は、その全体で本
明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参照文献は、参照により
その全体が本明細書に組み込まれる。
【０００４】
本明細書は、イミド系化合物を提供するものであり、当該化合物を含む二官能性化合物
、およびその使用に関する関連方法を含む。当該二官能性化合物は、標的ユビキチン化の
調節因子として有用であり、特に、本開示による二官能性化合物によって分解および／ま
たは別手段により阻害される様々なポリペプチドおよび他のタンパク質に関して有用であ
る。特定の態様では、当該二官能性化合物は、セレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ（ＣＲ
ＢＮ）に結合するセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分、標的タンパク質（例えばア
ンドロゲン受容体）に結合する標的タンパク質結合部分、および任意で当該セレブロン結
合部分と標的タンパク質結合部分を連結させるリンカー部分を含む。これらの化合物は、
標的タンパク質／ポリペプチドがユビキチンリガーゼに近接して配置されて、そのタンパ
ク質（例えば、アンドロゲン受容体）の分解（および阻害）に影響を与えるような様式で
作用する。
【背景技術】
【０００５】
ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケッ
トにおいて結合する。一方で低分子化合物を使用してタンパク質-タンパク質相互作用を
標的とすることは困難であることが良く知られており、その理由は、タンパク質の接触表
面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるため
である。E3ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキ
チン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎
用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガ
ンドの開発は、タンパク質－タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があ
るために部分的には困難であることが判明している。しかしながらこれらのリガーゼに結
合する特定のリガンドが近年になり開発された。例えば、最初の低分子E3リガーゼ阻害剤
であるナトリンの発見以来、E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが
、未だこの分野は未開発である部分が多い。
【０００６】
治療剤としての潜在性があるE3リガーゼの1つは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によっ
てコードされるタンパク質であるセレブロン（Cereblon）である。CRBNのオルソログは、
植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示す
ものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質1（ＤＤＢ1）、カリン（
Cullin）－4Ａ（CUL4A）、およびカリン1（Cullins1）調節因子（ROC1）とのＥ3ユビキチ
ンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質をユビキチン化する。
完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン
化は、線維芽細胞成長因子8（ＦＧＦ8）および線維芽細胞成長因子10（ＦＧＦ10）のレベ
ル増加をもたらす。ＦＧＦ8は次に、例えば四肢および耳胞の形成などの多数の発生プロ
セスを調節する。このユビキチンリガーゼ複合体が胚において四肢成長に重要であるとい
うことが最終的な結論である。セレブロンが存在しない状況下では、DDB1はDDB2と複合体
を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。
【０００７】
サリドマイドは多くの免疫学的適応症の治療に対して承認されており、そして多発性骨
髄腫を含む特定の新生物疾患の治療に対しても承認されている。多発性骨髄腫に加えて、
サリドマイドおよびそのいくつかのアナログも現在、様々な種類の他のタイプの癌治療に
おける用途に関し、調査中である。サリドマイドの抗腫瘍活性の正確なメカニズムはまだ
解明中であるが、血管形成を阻害することが知られている。イミド類の生物学的性質を検
討する近年の文献としては、Lu et al. Science 343, 305 (2014)およびKronke et al. S
cience 343, 301 (2014)が挙げられる。
【０００８】
意義深いことには、サリドマイドおよびそのアナログ、例えば、ポモリナミオド（pomo
linamiode）およびレナリノミド（lenalinomide）は、セレブロンに結合することが知ら
れている。これらの剤はセレブロンに結合し、複合体の特異性を変化させて、多発性骨髄
腫の増殖に必須の転写因子であるIkaros（ＩＫＺＦ1）とAiolos（ＩＫＺＦ3）のユビキチ
ン化と分解を誘導する。実際に多発性骨髄腫の治療においてセレブロンの発現の高さとイ
ミド系薬剤の有効性の増加は関連している。
【０００９】
アンドロゲン受容体（AR）は、例えばテストステロンおよびジヒドロテストステロンな
どのアンドロゲン類により活性化される核ホルモン受容体ファミリーに属している(Pharm
acol. Rev. 2006, 58(4), 782-97; Vitam. Horm. 1999, 55:309-52）。アンドロゲンが存
在しない状況下ではARは細胞質中でヒートショックタンパク質90（Hsp90）に結合されて
いる。アンドロゲンがARに結合すると、その立体構造が変化してHsp90からARが放出され
、核局在化シグナル（NLS：Nuclear Localization Signal）が露出される。後者によりAR
が核内に移行することが可能となり、そこでARは転写因子として作用して雄性の性的特性
に関与する遺伝子の発現を促進する(Endocr. Rev.1987, 8(1):1-28; Mol. Endocrinol.20
02, 16(10), 2181-7)。AR欠損症は、以前には精巣性女性化症と呼ばれていたアンドロゲ
ン不応症を誘発する。
【００１０】
ARは雄性の性的特性の発生に関与するが、前立腺癌を含む特定の形態の癌においては癌
遺伝子であることもよく報告されている(Endocr. Rev.2004, 25(2), 276-308)。一般的に
測定されているAR活性の標的遺伝子は、分泌型前立腺特異抗原（ＰＳＡ）タンパク質であ
る。前立腺癌の現在の治療レジメンには、2つの方法によるアンドロゲン－ＡＲ軸の阻害
が含まれる。1つ目の方法は、アンドロゲン減少に頼る方法であり、2つ目の方法は、AR機
能の阻害を目的としている(Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12,823-824)。効果的な標
的治療が開発されているにもかかわらず、多くの患者は抵抗性を発現させ、疾患が進行す
る。前立腺癌治療に対する代替的な方法には、ＡＲタンパク質の除去が含まれる。ARは多
くの型の前立腺癌で腫瘍形成の重要な誘導物質であるため、その排除は治療上有益な反応
を生じさせるはずである。
（【００１１】以降は省略されています）

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