特許ウォッチ

公開番号2025020416
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-02-12
出願番号2024199445,2022172961
出願日2024-11-15,2015-04-14
発明の名称イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
出願人アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド,ARVINAS OPERATIONS, INC.
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 401/14 20060101AFI20250204BHJP(有機化学)
要約【課題】標的指向ユビキチン化のモジュレーターとして、また様々なポリペプチド及び他のタンパク質に関してその阻害剤として有用である化合物の提供。
【解決手段】特定のイミド系化合物であり、以下を含む化学構造:L-CLMを有し、式中、Lが、リンカー基であり;かつCLMが、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、該リンカー基が、該CLMと化学的に連結している、化合物、またはその薬学上許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
以下を含む化学構造：
Ｌ－ＣＬＭ
を有し、式中、
Ｌが、リンカー基であり；かつ
ＣＬＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
該リンカー基が、該ＣＬＭと化学的に連結している、
化合物、またはその薬学上許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
続きを表示（約 8,800 文字）【請求項２】
以下を含む化学構造：
ＰＴＭ－Ｌ－ＣＬＭ
を有し、式中、
ＰＴＭが、標的タンパク質または標的ポリペプチドと結合するタンパク質標的指向部分であり、
該ＰＴＭが、前記リンカー基を通じて前記ＣＬＭと化学的に連結している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＣＬＭが、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドに由来する化学基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化学基が、フタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＣＬＭが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、それらの類似体、それらの同配体、またはそれらの誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、ＵＬＭ、第二のＣＬＭ、ＣＬＭ'、またはそれらの複数もしくは組み合わせをさらに含み、
ＵＬＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
該第二のＣＬＭが、前記ＣＬＭと同じ化学構造を有し、
ＣＬＭ'が、前記ＣＬＭと構造が異なるセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
該ＵＬＭ、該第二ＣＬＭ、該ＣＬＭ'、またはそれらの複数もしくは組み合わせが、さらなるリンカー基とカップリングされていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ＣＬＭが、以下で表される化学構造を有し：
TIFF
2025020416000165.tif
127
132
式中、
Ｗが、ＣＨ
２
、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ
２
、ＮＨ、及びＮ－アルキルからなる群より選択され；
各Ｘが、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＨ
２
からなる群より選択され；
Ｙが、ＮＨ、Ｎ－アルキル、Ｎ－アリール、Ｎ－ヘタリール、Ｎ－シクロアルキル、Ｎ－ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、及びＨ
２
からなる群より選択され；
Ｇ及びＧ'が、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｒ'で置換されていてもよいＣＨ
２
－ヘテロシクリル、及びＲ'で置換されていてもよいベンジルからなる群より選択され；
Ｑ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、及びＱ
４
が、Ｒ'、Ｎ、またはＮ－オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し；
Ａが、独立して、以下の群、アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、及びＦより選択され；
Ｒが、－ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＯＲ'、－ＮＲ'Ｒ''、－ＳＲ'、－ＳＯ
２
Ｒ'、－ＳＯ
２
ＮＲ'Ｒ''、－ＣＲ'Ｒ''－、－ＣＲ'ＮＲ'Ｒ''－、－アリール、－ヘタリール、－アルキル、－シクロアルキル、－ヘテロシクリル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、－Ｐ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＦ
３
、－ＣＮ、－ＮＲ'ＳＯ
２
ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ'ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＣＯＮＲ'ＣＯＲ''、－ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ''、－ＮＲ'Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ
２
）ＮＲ'Ｒ''、－ＳＯ
２
ＮＲ'ＣＯＲ''、－ＮＯ
２
、－ＣＯ
２
Ｒ'、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ'）Ｒ''、－ＣＲ'＝ＣＲ'Ｒ''、－ＣＣＲ'、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ'）Ｒ''、－ＳＦ
５
、及び－ＯＣＦ
３
を含み；
Ｒ'及びＲ''が、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリルからなる群より選択され；
TIFF
2025020416000166.tif
2
128
が、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））であっても非立体特異性であってもよい結合を表し；かつ、
Ｒ
ｎ
が、官能基または原子を含み、
式中、ｎが、１～４の整数であり、かつ式中、
ｎが１の場合、Ｒ
ｎ
が、前記リンカー基（Ｌ）と共有結合しているように修飾され、及び
ｎが、２、３、または４である場合は、１つのＲ
ｎ
が前記リンカー基（Ｌ）と共有結合しているように修飾されて、それ以外のＲ
ｎ
は、ＰＴＭ、ＵＬＭ、前記ＣＬＭと同じ化学構造を有する第二のＣＬＭ、ＣＬＭ'、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせと共有結合しているように修飾されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記ＣＬＭが、以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
４－｛３－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］－４，７，１０－トリオキサ－１－アザトリデカン－１３－イル｝オキシ）フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－［３－（４－｛３－［３－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝エトキシ）プロポキシ］プロポキシ｝フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－｛３－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］－４，７，１０－トリオキサ－１－アザドデカン－１２－イル｝オキシ）フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－（３－｛４－［（１－｛２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル｝－４，７，１０－トリオキサ－１－アザドデカン－１２－イル）オキシ］フェニル｝－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－（３－｛４－［（１－｛２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル｝－４，７，１０－トリオキサ－１－アザドデカン－１２－イル）オキシ］フェニル｝－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－｛３－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－１－アザオクタデカン－１８－イル｝オキシ）フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－（３－｛４－［２－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－［３－（４－｛２－［２－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－［３－（４－｛３－［２－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロポキシ｝フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－｛３－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］－４，７，１０－トリオキサ－１－アザテトラデカン－１４－イル｝オキシ）フェニル］－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－｛［５－（３－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝プロポキシ）ペンチル］オキシ｝－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－３－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；
４－｛４，４－ジメチル－３－［４－（｛１－［２－（３－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］－４，７，１０－トリオキサ－１－アザトリデカン－１３－イル｝オキシ）フェニル］－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル｝－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－［３－（４－｛４－［（５－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝ペンチル）オキシ］フェニル｝フェニル）－４，４－ジメチル－５－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２－［（９Ｓ）－７－（４－クロロフェニル）－４，５，１３－トリメチル－３－チア－１，８，１１，１２－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０
２
，
６
］トリデカ－２（６），４，７，１０，１２－ペンタエン－９－イル］－Ｎ－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］－４，７，１０－トリオキサ－１－アザドデカン－１２－イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド；
２－［（９Ｓ）－７－（４－クロロフェニル）－４，５，１３－トリメチル－３－チア－１，８，１１，１２－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０
２
，
６
］トリデカ－２（６），４，７，１０，１２－ペンタエン－９－イル］－Ｎ－［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］－４，７，１０，１３－テトラオキサ－１－アザペンタデカン－１５－イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド；
２－［（９Ｓ）－７－（４－クロロフェニル）－４，５，１３－トリメチル－３－チア－１，８，１１，１２－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０
２
，
６
］トリデカ－２（６），４，７，１０，１２－ペンタエン－９－イル］－Ｎ－（４－｛２－［２－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ－｛３－［（５－ブロモ－２－｛［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］－４，７，１０－トリオキサ－１－アザドデカン－１２－イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］プロピル｝－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－｛３－［（５－ブロモ－２－｛［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］－４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－１－アザオクタデカン－１８－イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］プロピル｝－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ－｛３－［（５－ブロモ－２－｛［４－（｛１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］－４，７，１０，１３－テトラオキサ－１－アザペンタデカン－１５－イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］プロピル｝－Ｎ－メチルシクロブタンカルボキサミド；
４－（４－｛［（５Ｚ）－３－［２－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝エトキシ）エチル］－２，４－ジオキソ－１，３－チアゾリジン－５－イリデン］メチル｝－２－メトキシフェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－（４－｛［（５Ｚ）－３－［３－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝エトキシ）プロピル］－２，４－ジオキソ－１，３－チアゾリジン－５－イリデン］メチル｝－２－メトキシフェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４－（４－｛［（５Ｚ）－３－｛２－［２－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝－２，４－ジオキソ－１，３－チアゾリジン－５－イリデン］メチル｝－２－メトキシフェノキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２－［（９Ｓ）－７－（４－クロロフェニル）－４，５，１３－トリメチル－３－チア－１，８，１１，１２－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０
２
，
６
］トリデカ－２（６），４，７，１０，１２－ペンタエン－９－イル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝ブトキシ）フェニル］エチル］アセトアミド；
２－［（９Ｓ）－７－（４－クロロフェニル）－４，５，１３－トリメチル－３－チア－１，８，１１，１２－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０
２
，
６
］トリデカ－２（６），４，７，１０，１２－ペンタエン－９－イル］－Ｎ－［３－（３－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝プロポキシ）プロピル］アセトアミド；
２－［（９Ｓ）－７－（４－クロロフェニル）－４，５，１３－トリメチル－３－チア－１，８，１１，１２－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０
２
，
６
］トリデカ－２（６），４，７，１０，１２－ペンタエン－９－イル］－Ｎ－（３－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
２－［（９Ｓ）－７－（４－クロロフェニル）－４，５，１３－トリメチル－３－チア－１，８，１１，１２－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０
２
，
６
］トリデカ－２（６），４，７，１０，１２－ペンタエン－９－イル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛４－［２－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］アセトアミド；
２－［（９Ｓ）－７－（４－クロロフェニル）－４，５，１３－トリメチル－３－チア－１，８，１１，１２－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０
２
，
６
］トリデカ－２（６），４，７，１０，１２－ペンタエン－９－イル］－Ｎ－［２－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝エトキシ）エチル］アセトアミド；
２－［（９Ｓ）－７－（４－クロロフェニル）－４，５，１３－トリメチル－３－チア－１，８，１１，１２－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０
２
，
６
］トリデカ－２（６），４，７，１０，１２－ペンタエン－９－イル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－（４－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝ブトキシ）フェニル］エチル］アセトアミド；
２－［（９Ｓ）－７－（４－クロロフェニル）－４，５，１３－トリメチル－３－チア－１，８，１１，１２－テトラアザトリシクロ［８．３．０．０
２
，
６
］トリデカ－２（６），４，７，１０，１２－ペンタエン－９－イル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛４－［２－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］アセトアミド；
【請求項９】
前記リンカー基（Ｌ）が、以下の式：
－Ａ
ｑ
－
で表される化学構造単位を含み、式中、
ｑが、１より大きい整数であり；かつ
Ａが、独立して、結合、ＣＲ
Ｌ１
Ｒ
Ｌ２
、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ
２
、ＮＲ
Ｌ３
、ＳＯ
２
ＮＲ
Ｌ３
、ＳＯＮＲ
Ｌ３
、ＣＯＮＲ
Ｌ３
、ＮＲ
Ｌ３
ＣＯＮＲ
Ｌ４
、ＮＲ
Ｌ３
ＳＯ
２
ＮＲ
Ｌ４
、ＣＯ、ＣＲ
Ｌ１
＝ＣＲ
Ｌ２
、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲ
Ｌ１
Ｒ
Ｌ２
、Ｐ（Ｏ）Ｒ
Ｌ１
、Ｐ（Ｏ）ＯＲ
Ｌ１
、ＮＲ
Ｌ３
Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ
Ｌ４
、ＮＲ
Ｌ３
Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲ
Ｌ３
Ｃ（＝ＣＮＯ
２
）ＮＲ
Ｌ４
、０～６個のＲ
Ｌ１
及び／またはＲ
Ｌ２
基で置換されていてもよいＣ
３－１１
シクロアルキル、０～６個のＲ
Ｌ１
及び／またはＲ
Ｌ２
基で置換されていてもよいＣ
３－１１
ヘテロシクリル、０～６個のＲ
Ｌ１
及び／またはＲ
Ｌ２
基で置換されていてもよいアリール、０～６個のＲ
Ｌ１
及び／またはＲ
Ｌ２
基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ
Ｌ１
、Ｒ
Ｌ２
、Ｒ
Ｌ３
、Ｒ
Ｌ４
、及びＲ
Ｌ５
が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ
１－８
アルキル、ＯＣ
１－８
アルキル、ＳＣ
１－８
アルキル、ＮＨＣ
１－８
【請求項１０】
前記ＰＴＭが、標的タンパク質、標的ポリペプチド、またはそれらの断片と結合するタンパク質標的指向部分であり、該標的タンパク質、該標的ポリペプチド、またはそれらの断片が、構造、制御、ホルモン、酵素、遺伝子、免疫、収縮、貯蔵、輸送、及びシグナル伝達からなる群より選択される生物学的機能を有する、請求項２に記載の化合物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願番号第６１／９７９，３５１号、２０１４年４月１４日出願、タイトル「ＩＭＩＤＥ－ＢＡＳＥＤＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳＯＦＰＲＯＴＥＯＬＹＳＩＳＡＮＤＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤＭＥＴＨＯＤＳＯＦＵＳＥ」の利益及び優先権を主張する国際ＰＣＴ出願であり、先の出願は、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される。
続きを表示（約 2,600 文字）【０００２】
参照による援用
連邦規則第３７部門第１．５２条第（ｅ）項に従い、コンピューターで読み込み可能な形式の配列表情報を、ＰａｔｅｎｔＩｎ－３．５を使用して、ファイル名：Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ２ＫＢ；作成日：２０１５年４月１４日として．ｔｘｔフォーマットにて本明細書とともに提出し、この配列表情報は、そのまま全体が本明細書により参照として援用される。
【０００３】
発明の分野
本説明は、イミド系化合物、及びそれを含む二機能性化合物、ならびに関連する使用方法を提供する。二機能性化合物は、特に本発明による二機能性化合物により分解及び／またはさもなくば阻害される様々なポリペプチド及び他のタンパク質に関して、標的指向ユビキチン化のモジュレーターとして有用である。
【背景技術】
【０００４】
背景
ほとんどの小分子薬物は、酵素または受容体と、ぴったりした明確に定義されたポケットにて結合する。一方で、タンパク質－タンパク質相互作用は、タンパク質の巨大な接触表面及び浅い溝または平坦な界面故に、小分子を用いて標的とすることが非常に困難である。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百種はヒトで知られている）は、ユビキチン化の基質特異性を与え、したがって、それらの特定タンパク質基質に対する特異性故に、総合的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンド開発は、一部には、タンパク質－タンパク質相互作用を破壊せざるを得ないという事実故に、困難であることが明らかになってきた。しかしながら、最近の開発により、これらのリガーゼに結合する特異的リガンドが提供されている。例えば、最初の小分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるニュートリンの発見以来、Ｅ３リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されてきているが、しかしながらこの分野は依然として発展途上である。
【０００５】
治療薬の可能性があるＥ３リガーゼの１種は、フォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子である。ＶＨＬは、基質認識サブユニット／Ｅ３リガーゼ複合体ＶＣＢ（これにはエロンギンＢ及びＣが含まれる）、ならびにカリン－２及びＲｂｘ１を含む複合体を含む。ＶＨＬの主な基質は、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ－１α）、すなわち、低酸素レベルに反応して、血管新生促進性増殖因子ＶＥＧＦ及び赤血球誘導サイトカインエリスロポエチンなどの遺伝子を上方制御する転写因子である。本発明者らは、癌、慢性貧血、及び虚血
２
の重要な標的であるＥ３リガーゼの基質認識サブユニット、ＶＣＢに対する初めてのフォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）小分子リガンドを作り出し、結晶構造を得ることで、その化合物が、ＶＨＬの主な基質である転写因子ＨＩＦ－１αの結合様式を模倣することを確認した。
【０００６】
セレブロンは、ヒトではＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＣＲＢＮ相同分子種は、植物からヒトまで高度に保存されており、このことは、その生理学的重要性を強調している。セレブロンは、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン－４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、及びカリン調節因子１（ＲＯＣ１）と、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、多数の他のタンパク質をユビキチン化する。その機構はまだ完全には解明されていないが、セレブロンによる標的タンパク質のユビキチン化により、線維芽細胞増殖因子８（ＦＧＦ８）及び線維芽細胞増殖因子１０（ＦＧＦ１０）のレベルの上昇がもたらされる。ＦＧＦ８は、次いで、多数の発生過程、例えば四肢及び聴覚小胞形成などを調節する。その最終結果は、このユビキチンリガーゼ複合体が胚において四肢伸長に重要であるというものである。セレブロン不在下では、ＤＤＢ１は、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能するＤＤＢ２と複合体を形成する。
【０００７】
サリドマイドは、多数の免疫症候の治療に認可されてきているが、多発性骨髄腫を含むある特定の腫瘍性疾患の治療についても認可されている。サリドマイド及び複数のその類似体は、多発性骨髄腫の他にも、様々な他の型の癌の治療で使用するために現在研究中である。サリドマイドの抗腫瘍活性の正確な機構は依然として解明途中であるものの、血管新生を阻害することは知られている。このイミド化合物の生物学を考察する最近の文献としては、ＬｕらＳｃｉｅｎｃｅ３４３，３０５（２０１４）（非特許文献１）及びＫｒoｎｋｅらＳｃｉｅｎｃｅ３４３，３０１（２０１４）（非特許文献２）が挙げられる。
【０００８】
意義深いことに、サリドマイド及びその類似体、例えばポマリドミド及びレナリドミドは、セレブロンと結合することが知られている。これらの作用剤は、セレブロンと結合し、複合体の特異性を改変して、多発性骨髄腫増殖に必須の転写因子であるＩｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）及びＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）のユビキチン化及び分解を誘導する。実際、セレブロンの発現が多いほど、多発性骨髄腫の治療におけるイミド薬物の効力が高くなるという関連性が見られた。
【０００９】
疾患、特に多発性骨髄腫など、過形成及び癌の効果的な治療に対する継続的な需要が当該分野に存在する。しかしながら、非特異的効果、ならびに特定クラスのタンパク質、例えば転写因子を標的として調節することができないことが、結局、有効な抗癌剤の開発の障壁となったままである。そのため、セレブロンの基質特異性を活用または増強し、それと同時に、広範囲のタンパク質クラスが特異的に標的とされ調節されることが可能なように「調節可能である」、小分子治療薬は、治療薬として非常に有用であるだろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
ＬｕらＳｃｉｅｎｃｅ３４３，３０５（２０１４）
ＫｒoｎｋｅらＳｃｉｅｎｃｅ３４３，３０１（２０１４）
【発明の概要】
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許